藥物代謝動力學課件(2)

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1、第二章藥物代謝動力學pharmacokinetics目的要求：了解藥物代謝動力學的規(guī)律。掌握脂溶擴散的規(guī)律與意義、首關消除、與血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶特點、肝藥酶的誘導劑和抑制劑；腎排泄藥物特點、藥物肝腸循環(huán)；藥物消除規(guī)律、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、曲線下面積、半衰期的概念及意義。一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運：(一)．類型：1.被動轉(zhuǎn)運：(1)．簡單擴散(2)．膜孔轉(zhuǎn)運(過濾)(3)．易化擴散2.主動轉(zhuǎn)運：膜泵(二)．被動轉(zhuǎn)運規(guī)律：1．解離型的藥物極性高，不易通過細胞膜．分子狀態(tài)的藥物易通過細胞膜2.受環(huán)境pH影響：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，難解離，主要呈分

2、子狀態(tài),易通過膜。弱酸性藥物在堿性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過膜。弱堿性藥物在堿性環(huán)境中，難解離，主要呈分子狀態(tài)，易通過膜。弱堿性藥物在酸性環(huán)境中，易解離，主要呈離子狀態(tài)，不易通過膜。3.轉(zhuǎn)運平衡時弱酸性藥物主要堆集在堿側(cè)，弱堿性藥物主要堆集在酸側(cè)．例如：藥物吸收；巴比妥中毒；藥物的細胞內(nèi)外分布；（嗎啡中毒）（二）影響因素1.解離度,環(huán)境pH2.膜內(nèi)外濃度差,膜面積,分子脂溶性,膜厚度通透速率=（C1－C2）×(面積*通透系數(shù))/厚度3.血流量二．吸收(absorption)入血液循環(huán)全身作用、局部作用(一)．途徑：靜脈.吸入．肌肉.皮下．口服.舌下．直腸．皮膚

3、(局部)?？诜翰课唬浚钻P消除(效應)（firstpasselimination）(二)．理化性質(zhì)(三)．制劑(四)．吸收環(huán)境(五)．生物利用度(bioavilability)Ｆ=　體內(nèi)藥量／給藥量×100%三、分布(distribution)因素：(一)藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合：疏松、按比例結(jié)合、可逆的、影響分布和療效、無藥理活性、是一種暫時的貯存形式、飽合性；藥物過量，游離增加，肝硬化，營養(yǎng)不良病人，競爭性。（二）．組織器官器官血流量、器官親和力均可影響再分布(三)．屏障(barrier)血腦屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(bloo

4、d-eyebarrier)病灶纖維組織胎盤屏障(blood-eyebarrier)(四).組織pH四．生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)機體對藥物的化學處理(一)．方式：(1)．第一階斷氧化還原分解．結(jié)構(gòu)改變．作用改變作用消失無→有　　可的松——→氫化可的松有毒性物質(zhì)氟烷——→三氟乙?；?2).第二階段結(jié)合與乙酰基葡萄糖醛酸　甘氨酸結(jié)合，水溶性增大，易于排出。(二)．代謝酶：1．肝微粒體酶：存在于肝細胞微粒體上組成：(1)．輔酶II(2).傳遞系統(tǒng)(3)．細胞色素p-450特點：特異性很低、竟爭性、飽和性、個體差異性大、可受藥物影響（誘導劑、抑制劑）。2.非微

5、粒體酶：分布于全身組織代謝專一內(nèi)源物五.排泄(excretion)藥物及其代謝物由機體排出體外的過程1．腎臟排泄：(1)．腎小球濾過(2)．腎小管重吸收(3)．腎小管分泌2.膽汁排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)3．乳腺排泄4．其他六.體內(nèi)藥量的動態(tài)變化：要求掌握：時量(效)關系曲線的組成及意義。藥代動力學基本概念及參數(shù)：一級消除動力學與零級動力學、房室模型、生物利用度、表觀分布容積、清除率、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、半衰期的概念及意義、曲線下面積。(一)．藥時曲線(二)．藥代動力學參數(shù)計算：用具體數(shù)字說明藥物代謝動力學性質(zhì)1.條件．(1)．藥物清除的規(guī)律

6、：a．一級動力學清除恒比b.零級動力學清除恒量a、一級動力學清除，恒比排出藥量體內(nèi)藥量10%/h100mg1h10mg90mg2h　9mg　　81mg3h　8.1mg　　　72.9mgb、零級動力學清除．恒量排出藥量體內(nèi)藥量100mg／h1000mg1h　　100mg　　900mg2h　100mg　　800mg3h　100mg　　　700mg(2)．房室模型a．一室模型．體內(nèi)藥量均勻分布有吸收和消除二個因素b．二室模型．體內(nèi)藥量不呈均勻分布中央室、周邊室有吸收、消除、分布三個因素2．藥代動力學參數(shù)：(1).消除速率常數(shù)：Ke藥物瞬時消除的百分率．表示消除快慢，與肝腎功能有關

7、．(2)．一室模型靜注血藥濃度公式：Ｃt=C0e－Kt二室模型靜注血藥濃度公式Ｃt=Ae－αt＋Be－βt(3)．分布容積(Vd)指體內(nèi)總藥量按血中藥物濃度溶解所需要的體液總?cè)萘浚甐d=D/CoVd大，表示藥物在組織中分布多．Vd小，表示藥物在血中濃度高Vd=3-5L血液中10-20L細胞外液20-40L細胞內(nèi)外液>100L分布在特殊組織中（４）半衰期t1／2血中藥物濃度下降一半所需時間．表示藥物維持時間長短、從體內(nèi)消除快慢。推導：Ct＝Coe-ke.t0.5C0=C0.e-ke.t1/20.5=e-ke.t1/2