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1、第3章藥物代謝動力學藥物代謝動力學(pharmacokinetics)Pharmacokinetics簡稱藥動學，主要研究藥物的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。前者主要以文字和圖表定性地描述藥物在體內的變化過程；后者主要以數(shù)學模型與公式定量地描述藥物隨時間改變的變化過程。Fig.3-1SchematicrepresentationoftheADMEprocessofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,in
2、whichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.一、藥物的轉運藥物的轉運方式藥物的吸收、分布和排泄本質上是藥物分子
3、在體內跨過各部位生物膜的轉運（跨膜轉運）。TheADMEprocessesofdrugsusuallyinvolvetheirpassageacrossbiomembranes.Themechanismsthroughwhichdrugscrossbiomembranesincludepassivetransport,activetransportandothers(e.g.,facilitateddiffusion,endocytosis,pinocytosis,andion-pairtransport,etc.).被動轉運
4、1．被動轉運指藥物自生物膜濃度高的一側向濃度低的另一側進行的跨膜轉運。包括簡單擴散(simplediffusion)和濾過(filtration)。被動轉運的作用力來源于膜兩側的藥物的濃度差勢能，勢能越大轉運動力越大，也稱為順濃度梯度轉運或下山轉運，大多數(shù)脂溶性藥物屬于此種轉運方式。被動轉運的特點為①不需要載體；②不消耗能量（ATP）；③無飽和現(xiàn)象；④不同藥物同時轉運時無競爭性抑制現(xiàn)象；⑤當可跨膜轉運的藥物分子在膜兩側的濃度相等時達到動態(tài)平衡。藥物跨膜轉運主要影響因素藥物跨膜轉運主要受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響。溶
5、解性是指藥物具有的脂溶性和水溶性。藥物的跨膜轉運必須先融入生物膜的脂質雙層結構，然后達到膜的另一側?；瘜W物質具有脂與脂相融，水與脂難融的特點，因此脂溶性強的藥物容易跨膜轉運；而水溶性強的藥物難于跨膜轉運。解離性和離子障(iontrapping)現(xiàn)象解離性是指水溶性藥物在溶液中溶解后可生成離子型或非離子型。非離子型分子可以自由跨膜轉運，容易吸收。離子型分子帶有正電荷或負電荷不易跨膜轉運，被限制在膜的一側，形成離子障(iontrapping)現(xiàn)象。臨床應用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們在不同pH值的溶液中的解離狀態(tài)不同。藥物
6、的pKa值和解離比例可用Handerson-Hasselbalch公式計算。Handerson-Hasselbalch公式藥物的pKa值由公式可見，當溶液中藥物的離子型與非離子型的濃度相等時，pH=pKa，即藥物的pKa值是該藥50%為離子型時所在溶液的pH值。溶液pH值改變與藥物的解離度改變呈指數(shù)關系。pH值每增減１就可以使弱酸性或弱堿性藥物的解離度改變10倍，從而影響其跨膜轉運（見圖3-2）。藥物的理化性質決定其固定的pKa值。Fig.3-2Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.Io
7、ntrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabso
8、rbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.離子障(iontrapping)堿化酸化體液和
