藥物代謝動(dòng)力學(xué)pharmacokinetics課件

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1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)pharmacokinetics第三章機(jī)體對(duì)藥物的處置藥物的體內(nèi)過(guò)程ADME血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥動(dòng)學(xué)研究?jī)?nèi)容組織，細(xì)胞游離藥物結(jié)合藥物給藥部位D生物轉(zhuǎn)化排泄血液DP吸收分布代謝體內(nèi)過(guò)程藥物體內(nèi)過(guò)程轉(zhuǎn)運(yùn)：吸收、分布、排泄轉(zhuǎn)化：代謝消除被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性水溶性細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.順濃度差,高低2.不耗能,不需要載體3.無(wú)飽和,無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制4.是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式5.受藥物理化性質(zhì)和PH影響分子量小、脂溶性高、非解離型、極性小的容易透過(guò)細(xì)胞膜弱酸性藥物HAH++A-Ka=[A

2、-][HA]=10pH-pKa當(dāng)pH=pKa，[HA]=[A-]弱酸性藥物：pKa=3.4在胃液：=10[A-][HA]pH-pKa=101.4-3.4=1100在血液：[A-][HA]=107.4-3.4=110000血漿胃液PH7.4PH1.4HAA-+H+A-+H+HA10.01100001100011.01弱酸性藥物在酸性的環(huán)境中解離少,容易透過(guò)細(xì)胞膜,在堿性的環(huán)境中解離多,不容易透過(guò)細(xì)胞膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中解離多,不容易透過(guò)細(xì)胞膜,在堿性的環(huán)境中解離少,容易透過(guò)細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)PH7.0，細(xì)胞外PH7.

3、4,弱酸性藥物在細(xì)胞外解離多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，提高血液PH值，可使其向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。弱堿性藥物相反，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)解離多，不易透出，提高血液PH值，使其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移分布多。弱酸性藥物苯巴比妥中毒解救時(shí)，為什么要服用碳酸氫鈉？主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.逆濃度差,低高2.耗能,需要載體3.有飽和,有競(jìng)爭(zhēng)性抑制4.是少數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式競(jìng)爭(zhēng)性抑制依他尼酸尿酸青霉素丙磺舒藥物的體內(nèi)過(guò)程1.吸收absorption用藥部位血循環(huán)反映起效快慢、作用強(qiáng)弱1.達(dá)峰時(shí)間tmax2.達(dá)峰濃度Cmax3.生物利用度F藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量反映吸收

4、的參數(shù)有效濃度效應(yīng)達(dá)峰濃度Cmax潛伏期達(dá)峰時(shí)間持續(xù)時(shí)間影響藥物吸收的因素1.藥物理化性質(zhì)分子量、脂溶性、解離度、極性2.給藥途徑腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌注>皮注>口服>皮膚靜脈注射用于急救，昏迷病人，劑量易控制，易出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)注意注射速度直接注入血液，無(wú)吸收過(guò)程，起效快皮下注射、肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管壁吸收吸收迅速而完全，受劑型和局部血流影響劑型：青霉素G（水劑）>普魯卡因青霉素>芐星青霉素休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的給藥方式？為什么？舌下給藥經(jīng)口腔粘膜的毛細(xì)血管吸收可避免首過(guò)效應(yīng)和胃酸破壞。從胃腸

5、粘膜吸收最常用，方便、經(jīng)濟(jì)和安全，但吸收慢而不規(guī)則，受首過(guò)消除等許多因素影響?？诜o藥經(jīng)直腸粘膜吸收無(wú)首過(guò)效應(yīng)，應(yīng)用于不能口服或注射的病人及對(duì)胃有強(qiáng)烈刺激或首過(guò)消除大的藥物。直腸給藥經(jīng)呼吸道粘膜吸收霧化吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，揮發(fā)性的藥物或氣體呼吸道給藥經(jīng)皮吸收脂溶性藥物可以緩慢吸收。透皮吸收促進(jìn)劑如氮酮可促進(jìn)吸收經(jīng)皮給藥3.藥物劑型生物利用度溶液>混懸劑>膠囊>片劑>包衣片劑4.首過(guò)消除藥物進(jìn)入體循環(huán)前首先經(jīng)肝、胃腸道破壞而使其進(jìn)入血循環(huán)的藥量減少口腔粘膜胃粘膜腸粘膜直腸粘膜肝臟首過(guò)消除肝腸循環(huán)門靜脈

6、膽管血循環(huán)藥物從血循環(huán)器官組織d2.分布distribution影響藥物分布的因素1.藥物理化性質(zhì)分子量、脂溶性、解離度、PH2.器官血流量3.藥物與血漿蛋白結(jié)合4.細(xì)胞膜屏障血腦胎盤分子量小，油/水分配系數(shù)大，非解離型易分布器官血流量越多，藥物分布也越多，肝>腎、腦、心>肌肉、皮膚>脂肪結(jié)締組織再分布:redistribution藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物+有活性，可轉(zhuǎn)運(yùn)暫時(shí)喪失活性，儲(chǔ)存型不被轉(zhuǎn)運(yùn)血漿蛋白結(jié)合率競(jìng)爭(zhēng)性置換雙香豆素保泰松3.代謝metabolism生物轉(zhuǎn)化biotransformation藥物極性?水

7、溶性?酶排泄結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)改變(生物轉(zhuǎn)化,代謝)活化失活氧化還原水解酶藥物代謝酶肝藥酶1.選擇性低2.個(gè)體差異大變異性可被誘導(dǎo)或抑制酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)使酶活性如苯巴比妥酶抑制劑(enzymeinhibiter)使酶活性如西米替丁藥酶誘導(dǎo)劑:使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速，可加速自身或合用藥物的代謝，使藥效降低，產(chǎn)生耐受性及停藥敏化現(xiàn)象等。藥酶抑制劑:抑制肝藥酶活性，減慢合用藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，使其血藥濃度增高，作用加強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。4.排泄excretion藥物的排泄重吸收:脂溶性高、極性低、

8、非解離型多，重吸收?PH:改變療效或排出(鏈霉素PH?,抗菌作用?)腎臟濾過(guò):被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌:主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制①.藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中濃度很高，可治療泌尿道感染，(如鏈霉素)或不良反應(yīng)(如磺胺藥腎臟損害)意義:②.改變PH可使療效增加或排出增加,如堿化尿液可使氨基苷類的抗菌作用增強(qiáng),巴比妥類中毒時(shí),堿化尿液可加速其排出③.腎功能不良時(shí)，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥