手性化合物的拆分技術(shù)

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1、手性化合物的拆分技術(shù)研究進(jìn)展摘要本文綜述了分離外消旋體的幾種主要拆分方法的優(yōu)缺點(diǎn)及其應(yīng)用情況。分別有：化學(xué)拆分法、膜拆分法、色譜拆分法以及毛細(xì)管電泳拆分法。關(guān)鍵詞：手性物；拆分；外消旋體TechnicalProgressofChiralSeparationAbstractThisarticlereviewsseparationmethodsofchiralwhichincludechemical，membranous，chromatographicandelectrophoreticmethods．Keywo

2、rds：chiralcompounds；chiralseparation；raceme目前獲得手性物的主要方法還是通過(guò)拆分外消旋體。早期的拆分方法主要有機(jī)械拆分，結(jié)晶拆分以及手性溶劑結(jié)晶拆分。這三種方法都是利用外消旋混合物的兩種對(duì)應(yīng)體結(jié)晶性能不一樣的特點(diǎn)進(jìn)行分離。已經(jīng)有較成熟工業(yè)應(yīng)用，但一次性收率較差，在此不做贅述還是本文綜述了今年來(lái)手性拆分方法中使用較多的化學(xué)拆分法、膜拆分、色譜拆分以及毛細(xì)管電泳拆分四種拆分技術(shù)。1化學(xué)拆分[1]1.1生成非對(duì)映體拆分此方法是利用外消旋混合物與手性試劑反應(yīng)后生成有不同性質(zhì)的

3、非対映體，從而利用生成物的不同物理性質(zhì)（溶解度、蒸汽壓、結(jié)晶速率等）將其分離，再將分離后的物質(zhì)分別還原成之前的対映體。還可以使用拆分劑家族代替單一拆分劑進(jìn)行拆分，所謂拆分劑家族是指有類似結(jié)構(gòu)的2~3個(gè)手性劑拆分劑。組合拆分提高了產(chǎn)品收率和純度。1998年HulshoFLA等人[2]就使用一定量的（S,S）酒石酸衍生物的拆分劑家族拆分3-（1,4-亞乙基哌啶基）苯甲酸酯和3,4-二笨基四氫吡咯，經(jīng)過(guò)一定處理后，兩種対映體的純度（ee值）分別達(dá)到了99%和98%。6如果拆分劑不能和対映體反應(yīng)，就可以利用拆分劑的空

4、穴與兩種対映體之間形成氫鍵或者范德華力能力的不同，將一種対映體優(yōu)先包裹以達(dá)到分離的目的。包合拆分使拆分變得更加簡(jiǎn)單有效。如果拆分劑能與一個(gè)対映體形成穩(wěn)定的超分子配合物從而達(dá)到分離提純的目的，我們就稱這種分離技術(shù)為包結(jié)拆分。2000年鄧金根等人[3]就用雙羥基化合物聯(lián)二酚作為拆分劑通過(guò)包結(jié)拆分分離提純了抗?jié)兯幪m索拉，經(jīng)過(guò)處理后ee值為65.1%。1.2動(dòng)力學(xué)拆分利用兩個(gè)対映體和手性試劑發(fā)生反應(yīng)的速度不一樣，在混合物中添加不足量的手性試劑。一個(gè)対映體與手性試劑結(jié)合，從而得到純的反應(yīng)慢的対映體?？梢苑譃榻?jīng)典動(dòng)力學(xué)

5、拆分和動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分是指將經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分和底物消旋化相結(jié)合的拆分方法，理論產(chǎn)率可以達(dá)到100%。底物消旋化分為化學(xué)消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作條件溫和、產(chǎn)率高、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)而具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值[4]。PatersonI等人[5]利用該方法，以離子液體[BMM][PF6]為溶劑，使用念珠菌屬南極洲脂酶B拆分洛曲非班（一種非肽類糖蛋白拮抗劑）的一個(gè)重要中間體——SB-235349（21），最后的ee值達(dá)99.5%以上。2膜拆分2.1液膜拆分將具有手性識(shí)別功能的物質(zhì)溶解在溶劑中制備液

6、膜，利用內(nèi)外向間推動(dòng)力（濃度差、pH差等）使待分離物中的某種物質(zhì)得到富集。液膜分離方法又分為本體液膜、乳化液膜、支撐液膜3種類型。本體液膜傳質(zhì)面積較小，相對(duì)其他兩種液膜傳質(zhì)速率低，溶劑用量大，不易應(yīng)用到工業(yè)中。乳化液膜ELM，傳質(zhì)速度較大，傳質(zhì)過(guò)程較穩(wěn)定，但是體系較復(fù)雜適用范圍有限，針對(duì)這兩個(gè)問題，現(xiàn)在主要進(jìn)行一下三方面的研究：乳化液膜流變性的改性、微乳化液膜微乳技術(shù)以及合成新型表面活性劑。乳化液膜不穩(wěn)定、循環(huán)性差、難于連續(xù)操作而限制了其廣泛使用。此外還有支撐液膜SLM，相對(duì)前兩者它能承受更大壓力，更加穩(wěn)定，

7、所以是工業(yè)應(yīng)用最多的一種膜分離技術(shù)。Maximini等人[6]用奎寧/奎納啶為載體制備了可持續(xù)的SLM，對(duì)N-保護(hù)氨基酸衍生物外消旋體進(jìn)行拆分，連續(xù)5次分離兩種物質(zhì)的純度都能達(dá)到99%。2.2固體膜拆分此方法是基于対映體間親和力的差異6，利用推動(dòng)力（濃度差、壓力差、電勢(shì)差）進(jìn)行分離。根據(jù)膜是否具有選擇性又分成了兩類，但是不具有手性選擇性的膜分離時(shí)還需要有輔助的手性選擇環(huán)境。該技術(shù)已近比較廣泛地應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中去，Nasanori等人[7]就使用該技術(shù)，以牛血清蛋白為手性選擇劑，實(shí)現(xiàn)了L-和D-色氨酸的拆分，分

8、離因子達(dá)到12。3色譜拆分3.1氣相色譜拆分（GC）氣相色譜拆分法有操作簡(jiǎn)單、分離效率高、靈敏性高、分離效率高的優(yōu)點(diǎn)。但是它需要樣品能氣化，這就要求被分離體系具有很好的熱穩(wěn)定性，這大大限制了GC的廣泛應(yīng)用。在GC中應(yīng)用最多的固定相是各種環(huán)糊精衍生物。使用這些固定相成功地分離了有機(jī)氯、手性有機(jī)磷等手性農(nóng)藥以及三唑類手性殺菌劑的分離[8]。任朝興等[9]將一種手性離子液體和纖維素三（3,5-二甲基苯基氨