手性化合物的拆分技術(shù)

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1、手性化合物的拆分技術(shù)研究進(jìn)展摘要本文綜述了分離外消旋體的幾種主要拆分方法的優(yōu)缺點(diǎn)及其應(yīng)用情況。分別有：化學(xué)拆分法、膜拆分法、色譜拆分法以及毛細(xì)管電泳拆分法。關(guān)鍵詞：手性物；拆分；外消旋體TechnicalProgressofChiralSeparationAbstractThisarticlereviewsseparationmethodsofchiralwhichincludechemical，membranous，chromatographicandelectrophoreticmethods．Keywords：chiralcompounds；chiralsepar

2、ation；raceme目前獲得手性物的主要方法還是通過(guò)拆分外消旋體。早期的拆分方法主要有機(jī)械拆分，結(jié)晶拆分以及手性溶劑結(jié)晶拆分。這三種方法都是利用外消旋混合物的兩種對(duì)應(yīng)體結(jié)晶性能不一樣的特點(diǎn)進(jìn)行分離。已經(jīng)有較成熟工業(yè)應(yīng)用，但一次性收率較差，在此不做贅述還是本文綜述了今年來(lái)手性拆分方法中使用較多的化學(xué)拆分法、膜拆分、色譜拆分以及毛細(xì)管電泳拆分四種拆分技術(shù)。1化學(xué)拆分[1]1.1生成非對(duì)映體拆分此方法是利用外消旋混合物與手性試劑反應(yīng)后生成有不同性質(zhì)的非対映體，從而利用生成物的不同物理性質(zhì)（溶解度、蒸汽壓、結(jié)晶速率等）將其分離，再將分離后的物質(zhì)分別還原成之前的対映體。還可以

3、使用拆分劑家族代替單一拆分劑進(jìn)行拆分，所謂拆分劑家族是指有類似結(jié)構(gòu)的2~3個(gè)手性劑拆分劑。組合拆分提高了產(chǎn)品收率和純度。1998年HulshoFLA等人[2]就使用一定量的（S,S）酒石酸衍生物的拆分劑家族拆分3-（1,4-亞乙基哌啶基）苯甲酸酯和3,4-二笨基四氫吡咯，經(jīng)過(guò)一定處理后，兩種対映體的純度（ee值）分別達(dá)到了99%和98%。6如果拆分劑不能和対映體反應(yīng)，就可以利用拆分劑的空穴與兩種対映體之間形成氫鍵或者范德華力能力的不同，將一種対映體優(yōu)先包裹以達(dá)到分離的目的。包合拆分使拆分變得更加簡(jiǎn)單有效。如果拆分劑能與一個(gè)対映體形成穩(wěn)定的超分子配合物從而達(dá)到分離提純的目

4、的，我們就稱這種分離技術(shù)為包結(jié)拆分。2000年鄧金根等人[3]就用雙羥基化合物聯(lián)二酚作為拆分劑通過(guò)包結(jié)拆分分離提純了抗?jié)兯幪m索拉，經(jīng)過(guò)處理后ee值為65.1%。1.2動(dòng)力學(xué)拆分利用兩個(gè)対映體和手性試劑發(fā)生反應(yīng)的速度不一樣，在混合物中添加不足量的手性試劑。一個(gè)対映體與手性試劑結(jié)合，從而得到純的反應(yīng)慢的対映體?？梢苑譃榻?jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分和動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分是指將經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分和底物消旋化相結(jié)合的拆分方法，理論產(chǎn)率可以達(dá)到100%。底物消旋化分為化學(xué)消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作條件溫和、產(chǎn)率高、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)而具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值[4]。Paterson

5、I等人[5]利用該方法，以離子液體[BMM][PF6]為溶劑，使用念珠菌屬南極洲脂酶B拆分洛曲非班（一種非肽類糖蛋白拮抗劑）的一個(gè)重要中間體——SB-235349（21），最后的ee值達(dá)99.5%以上。2膜拆分2.1液膜拆分將具有手性識(shí)別功能的物質(zhì)溶解在溶劑中制備液膜，利用內(nèi)外向間推動(dòng)力（濃度差、pH差等）使待分離物中的某種物質(zhì)得到富集。液膜分離方法又分為本體液膜、乳化液膜、支撐液膜3種類型。本體液膜傳質(zhì)面積較小，相對(duì)其他兩種液膜傳質(zhì)速率低，溶劑用量大，不易應(yīng)用到工業(yè)中。乳化液膜ELM，傳質(zhì)速度較大，傳質(zhì)過(guò)程較穩(wěn)定，但是體系較復(fù)雜適用范圍有限，針對(duì)這兩個(gè)問(wèn)題，現(xiàn)在主要進(jìn)

6、行一下三方面的研究：乳化液膜流變性的改性、微乳化液膜微乳技術(shù)以及合成新型表面活性劑。乳化液膜不穩(wěn)定、循環(huán)性差、難于連續(xù)操作而限制了其廣泛使用。此外還有支撐液膜SLM，相對(duì)前兩者它能承受更大壓力，更加穩(wěn)定，所以是工業(yè)應(yīng)用最多的一種膜分離技術(shù)。Maximini等人[6]用奎寧/奎納啶為載體制備了可持續(xù)的SLM，對(duì)N-保護(hù)氨基酸衍生物外消旋體進(jìn)行拆分，連續(xù)5次分離兩種物質(zhì)的純度都能達(dá)到99%。2.2固體膜拆分此方法是基于対映體間親和力的差異6，利用推動(dòng)力（濃度差、壓力差、電勢(shì)差）進(jìn)行分離。根據(jù)膜是否具有選擇性又分成了兩類，但是不具有手性選擇性的膜分離時(shí)還需要有輔助的手性選擇環(huán)

7、境。該技術(shù)已近比較廣泛地應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中去，Nasanori等人[7]就使用該技術(shù)，以牛血清蛋白為手性選擇劑，實(shí)現(xiàn)了L-和D-色氨酸的拆分，分離因子達(dá)到12。3色譜拆分3.1氣相色譜拆分（GC）氣相色譜拆分法有操作簡(jiǎn)單、分離效率高、靈敏性高、分離效率高的優(yōu)點(diǎn)。但是它需要樣品能氣化，這就要求被分離體系具有很好的熱穩(wěn)定性，這大大限制了GC的廣泛應(yīng)用。在GC中應(yīng)用最多的固定相是各種環(huán)糊精衍生物。使用這些固定相成功地分離了有機(jī)氯、手性有機(jī)磷等手性農(nóng)藥以及三唑類手性殺菌劑的分離[8]。任朝興等[9]將一種手性離子液體和纖維素三（3,5-二甲基苯基氨