手性拆分技術

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1、手性拆分技術手性藥物的制備技術由化學控制技術和生物控制技術兩部分組成。化學控制技術:普通化學合成、不對稱合成和手性源合成.生物控制技術:天然物的提取分離技術和控制酶代謝技術。手性拆分法:結晶法拆分、動力學拆分、色譜分離法拆分、膜拆分法、萃取拆分法1.結晶拆分法結晶法拆分包括直接結晶法拆分和非對映異構體拆分分別適用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。在一種外消旋混合物的過飽和溶液中,直接加入某一對映體的晶種,即可得到一定量的該對映體,這種直接結晶的拆分方法僅適用于外消旋混合物,其應用幾率不到10%外消旋化合物較為常見,大約占所有外消旋體的

2、90%。通過與非手性的酸或堿成鹽可以使部分外消旋化合物轉變?yōu)橥庀旌衔?擴大直接結晶法拆分的應用范圍使部分外消旋化合物轉變?yōu)橥庀旌衔?。也可采用與另一手性化合物(即拆分劑)形成非對映異構體混合物的方法,利用這對非對映異構體鹽的溶解度和結晶速去率的差異,通過結晶法進行分離,最后脫去拆分劑即得單一構型的異構體。最常見的拆分劑是手性酸或手性堿。近年出現(xiàn)了組合拆分、復合拆分、包合拆分和包結拆分等新技術,是對非對映異構體拆分的有效補充。1.1組合拆分組合拆分是指采用結構類型相同的2～3個手性化合物構成的拆分劑家族代替單一拆分劑進行外消旋化合物

3、拆分的新方法。拆分劑家族一般是將常用的手性拆分劑(如α-甲基芐胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)進行結構修飾而形成的一組衍生物。在拆分劑家族中,每個化合物之間要具有非常強的結構類似性和立體化學均一性。實際操作過程是將拆分劑家族和被拆分的外消旋化合物以物質(zhì)的量比1∶1的比例溶在某一種溶劑中,進行結晶拆分。與單一拆分劑相比,拆分劑家族以高選擇性和高收率與外消旋體快速地形成非對映體的結晶。1.2復合拆分如果外消旋化合物結構中無酸性或堿性官能團時,那么結晶法拆分的應用將受到限制,復合拆分(complexresolution)便是一個補充。復

4、合拆分適用于含有π電子的烯烴、芳香族化合物以及富有孤對電子的有機硫、有機磷類化合物的拆分,在拆分過程中,烯烴或芳香族化合物與具有π電子的拆分劑通過π-π鍵形成電子轉移復合物,或與手性有機金屬配合物形成配合物,它們具有非對映異構體的特點而易于被分離。有機硫、有機磷類化合物的孤對電子能與Lewis酸性或Lewis堿性拆分劑中含有的電子空軌道形成復合物而被分離。在復合拆分中,多用有機過渡金屬配合物作為拆分劑。1.3包合拆分包合拆分(inclusionresolution)是利用拆分劑分子的空穴與構成外消旋化合物的兩種對映異構體之間形成氫鍵或范

5、德華力能力的不同,對其中一個異構體優(yōu)先包合,再通過結晶法將兩種異構體分離。包合物的形成主要有洞穴包合物(cavitates)和籠狀包合物(clathrates)兩種方式。在洞穴包合物中,被拆分化合物分子全部或部分地被拆分劑分子中的手性洞穴包合,而在籠狀包合物中,被拆分化合物分子被數(shù)個拆分劑分子包合形成籠狀或隧道的形狀。與經(jīng)典的結晶法拆分相比,包合拆分更有效、更簡單。1.4包結拆分包結拆分(inclusionbased-resolution)是利用拆分劑分子選擇性地與外消旋化合物中的一個異構體通過氫鍵、范德華力等弱的分子間作用力形成穩(wěn)定的

6、超分子配合物,即包結配合物(inclusioncomplex)而析出,達到手性拆分的目的。在包結拆分中,雙羥基化合物聯(lián)萘二酚(18)是常用的拆分劑,這個化合物體積較大,而且它們之間可以形成氫鍵,這樣使得客體分子能被容納在兩個雙羥基化合物之間,進而形成網(wǎng)狀結晶形式。2.動態(tài)動力學拆分經(jīng)典的動力學拆分與底物消旋化相結合的方法即為動態(tài)動力學拆分(dynamickineticresolution)。經(jīng)典動力學拆分的缺點是最大理論產(chǎn)率僅為50%,而動態(tài)動力學拆分的理論產(chǎn)率可以達到100%。底物消旋化有化學法消旋和酶法消旋,酶法較化學法副反應少、產(chǎn)

7、率高、條件溫和,而且無毒、易降解,具有環(huán)境友好性,因此更適合工業(yè)化生產(chǎn)。3．色譜分離法拆分色譜法不僅廣泛用于立體異構體的含量分析,而且利用色譜方法可分離手性藥物或手性外消旋中間體。氣相色譜(gaschromatography,GC)、液相色譜(liquidchromatography,LC)、超臨界流體色譜(supercriticalfluidchromatography,SFC)、毛細管電泳(capillaryelectrophoresis,CE)和分子印跡技術(molecularimprintingtechnique,MIT)等色譜

8、法在立體異構體分離中均有應用。LC分離法又分為手性固定相法(chiralstationalphase,CSP)和手性流動相添加劑法(chrialmobilephaseadditive,CMPA),前者應用廣