手性分子地拆分技術(shù)

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1、實用文檔手性分子的拆分技術(shù)郝婷玉153102505715級材料工程摘要：對外消旋體實施拆分是獲得手性物質(zhì)的重要途徑。本文綜述了外消旋體的拆分方法，主要有直接結(jié)晶拆分法、化學(xué)拆分法、動力學(xué)拆分法、色譜拆分法(含毛細(xì)管電泳法)和手性膜拆分法等五大類。其中,包括目前作為手性拆分主要方法的色譜技術(shù)在內(nèi)的前4類方法,由于批處理能力小、工業(yè)放大成本高,不適合大規(guī)模生產(chǎn);相反,膜分離技術(shù)具有能耗低、易于連續(xù)操作等優(yōu)點,被普遍認(rèn)為是進(jìn)行大規(guī)模手性拆分非常有潛力的方法之一,具有良好的應(yīng)用前景。關(guān)鍵詞：手性分子；拆分；對映體；

2、外消旋化合物手性是自然界存在的一種普遍現(xiàn)象,在藥物化學(xué)領(lǐng)域尤為突出,已知藥物中有30%～40%是手性的。手性是生物體系的一個基本特征,很多內(nèi)源性大分子物質(zhì),如酶、蛋白、核酸、糖,以及各種載體、受體等都具有手性特征。此外，手性還在醫(yī)藥、食品添加劑、殺蟲劑、昆蟲性信息素、香料和材料等領(lǐng)域有著深刻影響。特別是在醫(yī)藥行業(yè)，手性藥物對映體通過與體內(nèi)大分子的立體選擇性結(jié)合,產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝和排泄過程,可能具有不同的藥理毒理作用[1]。隨著醫(yī)藥行業(yè)對手性單體需求量的增加和對藥理的探究，如何獲得高純度手性單體已成

3、為一個令人困擾的問題。因此,手性藥物的分離分析就顯得尤為重要。隨著對手性分子認(rèn)識的不斷深入，人們對單一手性物質(zhì)的需求量越來越大，對其純度的要求也越來越高。標(biāo)準(zhǔn)文案實用文檔單一手性物質(zhì)的獲得方法大致有以下三種：（1）手性源合成法：是以手性物質(zhì)為原料合成其它手性化合物，這是最常用的方法。但由于天然手性物質(zhì)的種類有限，要合成多種多樣的目的產(chǎn)物會遇到很大困難，而且合成路線步驟繁多，也使得產(chǎn)物成本十分高昂。（2）不對稱合成法：是在催化劑或酶的作用下合成得到過量的單一對映體化合物的方法?；瘜W(xué)不對稱合成高旋光收率的反應(yīng)仍

4、然有限，即使如此，所得產(chǎn)物的旋光純度對于多數(shù)應(yīng)用仍不夠高；生物的不對稱合成具有很高的選擇性，反應(yīng)介質(zhì)通常為稀緩沖水溶液，反應(yīng)條件溫和，但對底物要求高、反應(yīng)慢、產(chǎn)物的分離困難，因而在應(yīng)用上也受到一定的限制。（3）外消旋體拆分法：是在拆分劑的作用下，將外消旋體拆分成對映體。因為化學(xué)法合成外消旋體比較簡單，這種方法成本相對較低，因而得到廣泛應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計，大約有65%的非天然手性藥物是由外消旋體或中間產(chǎn)物拆分得到的。本文依據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報道，總結(jié)了外消旋體的拆分方法。迄今,手性拆分技術(shù)主要有直接結(jié)晶拆分法、化學(xué)拆

5、分法、動力學(xué)拆分法、色譜拆分法(含毛細(xì)管電泳法)和手性膜拆分法等五大類[3]。1.直接結(jié)晶拆分法對于一個外消旋混合物，其兩種對映體常自發(fā)地以宏觀晶體分別析出，如果這些晶體可以用肉眼區(qū)別，那么就可在放大鏡的幫助下，用鑷子之類的工具將他們揀出分開，從而達(dá)到拆分的目的。這就是所謂的機(jī)械拆分法。機(jī)械拆分法的缺點是過于繁瑣，不能應(yīng)用于外消旋化合物和外消旋固體溶液。Wynbery等[4]用（-）-α-蒎烯作溶劑，通過直接結(jié)晶法拆分了類似七環(huán)雜螺烯的外消旋體。但這種方法需要尋找特殊的手性溶劑，且適于拆分的外消旋混合物的范

6、圍相當(dāng)狹窄，故實際工業(yè)生產(chǎn)的意義不大。接種結(jié)晶拆分法是機(jī)械拆分法的改進(jìn)。在一個熱的外消旋體混合物的飽和溶液中，加入適量的某一對映體的晶種，適當(dāng)冷卻，則相當(dāng)量的這一旋光性的對映體從外消旋混合物中析出。交替加入兩種對映體晶種，可以獲得兩種對映體分子。對于不生成外消旋混合物的化合物，將其轉(zhuǎn)化成鹽，往往可以滿足要求，接種結(jié)晶拆分法工藝簡單，成本較低且效果較好，因此是比較理想的大規(guī)模拆分方法，目前該法已經(jīng)應(yīng)用在大規(guī)模生產(chǎn)氯霉素、（-）-薄荷醇以及抗高血壓藥甲基多巴等手性藥物上。據(jù)統(tǒng)計，這種選擇性接種結(jié)晶法占規(guī)模等于或

7、者大于1kg的生產(chǎn)總量的1/5[5]。但是在生產(chǎn)過程中為了使外消旋混合物飽和，必須采用間斷式結(jié)晶，這無疑延長了生產(chǎn)的周期，增加了生產(chǎn)成本。標(biāo)準(zhǔn)文案實用文檔2.化學(xué)拆分法2.1經(jīng)典成鹽拆分化學(xué)拆分法是通過化學(xué)反應(yīng)的方法，用手性試劑將外消旋體中的兩種對映體轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體，然后利用非對映體之間物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的不同將兩者分開。拆分成功的關(guān)鍵是選擇合適的拆分劑。合適的拆分劑應(yīng)該易與對映體生成非對映體，且溶解度差別較大，經(jīng)拆分后，又易再生還原為原來的對映體。雖然這種方法一直被作為重要的拆分方法，但其局限性也很明

8、顯：（1）拆分劑和溶劑的選擇較為盲目；（2）拆分的產(chǎn)率和產(chǎn)品的旋光純度不高；（3）適用于手性拆分的化合物的類型不多。近年來，隨著主-客體化學(xué)的深入研究而開發(fā)出來的包結(jié)拆分和組合拆分等新型手性拆分技術(shù)，在一定程度上解決了經(jīng)典成鹽拆分方法的不足。2.2包結(jié)拆分由日本化學(xué)家Toda教授發(fā)明的包結(jié)拆分[6]與經(jīng)典成鹽拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有機(jī)酸或者有機(jī)堿。此法主要利用主-客體分子之間存在很強(qiáng)的分子識別作用，而