瑞舒伐他汀對血管性癡呆大鼠海馬凋亡與自噬的作用

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1、學(xué)校代碼10459學(xué)號或申請?zhí)?01412453892密級公開碩士學(xué)位論文瑞舒伐他汀對血管性癡呆大鼠海馬凋亡與自噬的作用作者姓名：張勤導(dǎo)師姓名：陳淅泠教授學(xué)科門類：醫(yī)學(xué)專業(yè)名稱：神經(jīng)病學(xué)培養(yǎng)院系：第二臨床醫(yī)學(xué)院完成時間：2017年4月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofmasterEffectsofRosuvastatinonApoptosisandAutophagyintheHippocampusofRatswithVascularDementiaByQinZhan

2、gSupervisor:Prof.XilingChenDepartmentofNeurologyTheSecondClinicalCollegeofZhengzhouUniversityApril，2017瑞舒伐他汀對血管性癡呆大鼠海馬凋亡與自噬的作用研究生張勤導(dǎo)師陳淅泠鄭州大學(xué)第二臨床附屬學(xué)院神經(jīng)病學(xué)河南鄭州450014摘要背景與目的血管性癡呆（vasculardementia，VD）是最常見的非變性病癡呆，由各種腦血管疾病誘發(fā)，占癡呆總數(shù)15%-20%，僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sDisease，AD）。慢性腦低灌

3、注(Chroniccerebralhypoperfusion,CCH)被認為是腦血管病患者出現(xiàn)癡呆的顯著危險因素，可導(dǎo)致腦關(guān)鍵部位（尤其是海馬CA1區(qū)）缺血缺氧，誘發(fā)遲發(fā)性神經(jīng)元損害，進而導(dǎo)致癡呆。因此，探討CCH的病理生理變化有助于發(fā)現(xiàn)VD潛在的治療靶點。在該病理變化中腦神經(jīng)元大量丟失，凋亡與自噬共存并相互作用。凋亡是細胞的一種主動性死亡方式，Bcl-2家族凋亡蛋白中Bcl-2蛋白具有抗凋亡作用，而Bax具有促凋亡作用，主要依賴于Bcl-2/Bax比值的變化對凋亡進行調(diào)控。自噬是細胞自我吞噬的過程，CCH中腦組織的自噬水平處于激活

4、狀態(tài)，長期過度自噬可損害神經(jīng)元，Beclin-1蛋白是目前常用的自噬發(fā)生的生物學(xué)指標。他汀類藥物作為卒中后一級預(yù)防藥物，它不僅具有降脂、抑制血小板聚集、穩(wěn)定斑塊等作用，還具有抑制凋亡、抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)自噬等作用。不同類型的他汀在不同組織中對自噬的調(diào)節(jié)作用不同。瑞舒伐他?。╮osuvastatin，ROS）目前在臨床上被廣泛應(yīng)用，有研究發(fā)現(xiàn)ROS可以改善VD大鼠行為學(xué)能力，但其神經(jīng)保護機制仍未明確，該機制是否與ROS對慢性腦缺血中神經(jīng)元自噬與凋亡水平的調(diào)節(jié)有關(guān)，目前尚無實驗證實。本研究旨在通過檢測ROS對VD大鼠學(xué)習(xí)及記憶能力、

5、海馬組織形態(tài)學(xué)及I凋亡與自噬水平的作用，探討ROS對VD的保護作用及其病理機制，為臨床優(yōu)化用藥提供實驗依據(jù)。材料與方法選取SPF級雄性SD大鼠，11-12周齡，體重250-270g，隨機分為4組，分別為：1.假手術(shù)+生理鹽水組（Sham組）；2.假手術(shù)+瑞舒伐他汀組（Sham+ROS組）；3.VD+生理鹽水組（VD組）；4.VD+瑞舒伐他汀組（VD+ROS組）。VD模型采用雙側(cè)永久性頸總動脈結(jié)扎術(shù)構(gòu)建。每組大鼠術(shù)后2周開始給予相應(yīng)試劑處理，瑞舒伐他汀按5mg/kg/d灌胃（按AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/d暴露量），生理鹽

6、水按等體積灌胃，每天1次，連續(xù)用藥3周。給藥結(jié)束后進行Morris水迷宮實驗觀察各組大鼠的行為學(xué)改變，隨后取材進行HE染色觀察大鼠海馬CA1區(qū)形態(tài)學(xué)改變，免疫組化法觀察Beclin-1及Bcl-2蛋白在CA1區(qū)的表達變化，以及WesternBlotting免疫印跡法觀察海馬組織Bcl-2/Bax比值變化。結(jié)果1.ROS對VD大鼠行為學(xué)的作用4組大鼠逃避潛伏期及目標象限停留時間百分比均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。Sham組與Sham+ROS組行為學(xué)無顯著差異（P＞0.01）。與前兩組相比，VD組逃避潛伏期增加，目標象限停留時間百分比

7、降低（P＜0.01）。VD+ROS組較VD組逃避潛伏期縮短，目標象限停留時間百分比增加（P＜0.01）。2.ROS對VD大鼠海馬CA1區(qū)組織形態(tài)學(xué)的作用Sham組及Sham+ROS組中，兩組大鼠海馬CA1區(qū)細胞結(jié)構(gòu)完整、排列整齊，無明顯神經(jīng)元丟失。VD組與前兩組相比，大鼠海馬CA1區(qū)細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)不規(guī)則、排列疏松，胞核固縮深染、核仁消失，存在明顯神經(jīng)元丟失。VD+ROS組與VD組相比，上述病理學(xué)改變有明顯改善。3.ROS對VD大鼠海馬組織Bcl-2/Bax蛋白比值的作用各組大鼠海馬組織Bcl-2/Bax比值有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.003

8、），Sham組與Sham+ROS組海馬Bcl-2/Bax比值無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.966），與前兩組比較，VD組海馬Bcl-2/Bax比值下降（P＜0.01），VD+ROS組較VD組Bcl-2/Bax比值升高（P=0.026）。4.R