表觀遺傳學(xué)與疾病

表觀遺傳學(xué)與疾病

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1、表觀遺傳學(xué)與疾病及其研究進(jìn)展概述摘要:表觀遺傳學(xué)是在基因組DNA序列不發(fā)生變化的條件下,基因表達(dá)發(fā)生的改變也是可以遺傳的,導(dǎo)致可遺傳的表現(xiàn)型變化。表觀遺傳學(xué)主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控、基因組印記、假基因、內(nèi)含子、核糖開(kāi)關(guān)等。和表觀遺傳學(xué)相關(guān)的疾病主要有腫瘤、心血管病、成癮、自身免疫系統(tǒng)性病等。本文就表觀遺傳學(xué)與疾病進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞:表觀遺傳學(xué)疾病一、表觀遺傳學(xué)的基本概念經(jīng)典遺傳學(xué)認(rèn)為遺傳的分子基礎(chǔ)是核酸,生命的遺傳信息儲(chǔ)存在核算的堿基序列上,堿基序列的改變會(huì)引起生物體表現(xiàn)型的改變,而這種改變可以從上一代傳遞到下一代。然而,隨著遺傳學(xué)的發(fā)展,人

2、們發(fā)現(xiàn),DNN、組蛋白、染色體水平的修飾也會(huì)造成基因表達(dá)模式的變化,并且這種改變是可以遺傳的。這種通過(guò)有絲分裂或減數(shù)分裂來(lái)傳遞非DNA序列遺傳信息的現(xiàn)象成為表觀遺傳,表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳修飾,即探索從基因演繹為表型的過(guò)程和機(jī)制的一門(mén)學(xué)科[1]。Epigenetics這一名詞的中文譯法有多種,常見(jiàn)的有“表觀遺傳學(xué)”、“表現(xiàn)遺傳學(xué)”、“后生遺傳學(xué)”、“外因遺傳學(xué)”、“表遺傳學(xué)”、“外區(qū)遺傳學(xué)”等等。表觀遺傳學(xué)是Waddington于1942年在描述生物體的基因型與表型之間的因果關(guān)系時(shí)提出的,他指出基因型的遺傳(heredity)或傳承(inh

3、eritance)是遺傳學(xué)研究的主旨,而基因型產(chǎn)生表型的過(guò)程則屬于表觀遺傳學(xué)研究的范疇,他把表觀遺傳學(xué)描述為一個(gè)控制從基因型到表現(xiàn)型的機(jī)制。隨著遺傳學(xué)的快速發(fā)展,這個(gè)詞的意思越來(lái)越窄[2]。1987年,Holliday指出可在兩個(gè)層面上研究高等生物的基因?qū)傩裕旱谝粋€(gè)層面是基因的世代間傳遞的規(guī)律,這是遺傳學(xué);第二個(gè)層面是生物從受精卵到成體的發(fā)育過(guò)程中基因活性變化的模式,這是表觀遺傳學(xué)。1994年,Holliday又指出基因表達(dá)活性的變化不僅發(fā)生在發(fā)育過(guò)程中,而且也發(fā)生在生物體已分化的細(xì)胞中;基因表達(dá)的某種變化可通過(guò)有絲分裂的細(xì)胞遺傳下去,他進(jìn)一步指出表觀遺傳學(xué)研究的是“上代向下代

4、傳遞的信息,而不是DNA序列本身”,是一種“不以DNA序列的改變?yōu)榛A(chǔ)的細(xì)胞核遺傳”。1999年,Wollfe把表觀遺傳學(xué)定義為研究沒(méi)有DNA序列變化的、可遺傳的基因表達(dá)的改變。表觀遺傳學(xué)(epigenetics)與遺傳學(xué)是一個(gè)對(duì)應(yīng)的關(guān)系,是研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué)分支的學(xué)科。它現(xiàn)在有很多新的定義,在非神經(jīng)學(xué)中它的定義是不依賴(lài)于染色體上DNA序列的改變卻能穩(wěn)定遺傳的表型變化。在Allisetal最近的一本書(shū)中可以找到兩種定義,一個(gè)是:表觀遺傳是和DNA突變無(wú)關(guān)的可遺傳的表型變化;另一個(gè)定義是:染色質(zhì)調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄水平的變化,這種變化不涉及DNA序列的改變[3]。從1989到20

5、08年期間和表觀遺傳相關(guān)的著作將近6000多本,不論人們?cè)鯓佣x表觀遺傳學(xué),它始終在研究中占有重要地位,TheNationalInstitutesofHealth把表觀遺傳學(xué)描述為:在控制基因的活性和表達(dá)方面和遺傳的變化相關(guān),是一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平長(zhǎng)期、穩(wěn)定的改變因素,但并不一定是必須的遺傳因素。本文就針對(duì)表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容以及與其相關(guān)的疾病進(jìn)行綜述。二、表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容和分子機(jī)制1.1 DNA甲基化 盡管DNA堿基的共價(jià)修飾從1948年開(kāi)始就一直在研究,但直到1969年Griffith和Mahler才提出DNA堿基的共價(jià)修飾可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。在人類(lèi)DNA中,堿基的共價(jià)修飾占重要地位

6、的是胞嘧啶甲基化,緊接著是腺嘌呤甲基化和鳥(niǎo)嘌呤甲基化。DNA胞嘧啶的甲基化通常情況下在CpG島處高發(fā),也有研究顯示胞嘧啶在很多非CpG處也經(jīng)常被甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的胞嘧啶甲基化通過(guò)阻止特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合或者促使核染色質(zhì)重塑來(lái)抑制基因表達(dá),比如組蛋白修飾酶或其他基因表達(dá)抑制子。DNA甲基化主要是因?yàn)镈NA甲基轉(zhuǎn)移酶實(shí)現(xiàn)的。一般認(rèn)為在哺乳動(dòng)物中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶主要有四種,分為兩個(gè)家族:Dnmtl和Dnmt3(還有一個(gè)Dnmt2,主要為tRNA的甲基轉(zhuǎn)移,該酶有微弱的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性)。Dnmt1家族在DNA復(fù)制和修復(fù)中使其甲基化;而Dnmt3家族則催化CpG從頭甲基化。Dnmt3

7、包括了兩個(gè)從頭甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a、Dnmt3b和一個(gè)調(diào)節(jié)蛋白Dnmt3L,研究顯示Dnmt3a和Dnmt3b根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型和不同的發(fā)育階段對(duì)不同的位點(diǎn)甲基化修飾,它們可能直接作用于DNA序列或是其他的DNA結(jié)合蛋白所必須或者在RNAi的指導(dǎo)下的DNA甲基化。甲基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)如下圖所示:圖1:Dnmtl結(jié)構(gòu)域?yàn)椋篘端與某些蛋白特異結(jié)合區(qū),C端的酶活性區(qū)及其他未知區(qū)域;Dnmt2主要為tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶;Dnmt3a和Dnmt3b的結(jié)構(gòu)域?yàn)椋篘端的可變區(qū),PWWP結(jié)構(gòu)域,半胱氨酸富集區(qū),C端的

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