表觀遺傳學與疾病.doc

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1、表觀遺傳學與疾病李光雷中國農(nóng)業(yè)科學院棉花研究所摘要：表觀遺傳學是在基因組DNA序列不發(fā)生變化的條件下，基因表達發(fā)生的改變也是可以遺傳的，導致可遺傳的表現(xiàn)型變化。表觀遺傳學主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控、基因組印記、假基因、內(nèi)含子、核糖開關(guān)等。和表觀遺傳學相關(guān)的疾病主要有腫瘤、心血管病、成癮、自身免疫系統(tǒng)性病等。本文就表觀遺傳學與疾病進行綜述。關(guān)鍵詞：表觀遺傳學疾病一、表觀遺傳學的基本概念經(jīng)典遺傳學認為遺傳的分子基礎(chǔ)是核酸，生命的遺傳信息儲存在核算的堿基序列上，堿基序列的改變會引起生物體表現(xiàn)型的改變，而這種改變可以從上一代

2、傳遞到下一代。然而，隨著遺傳學的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)，DNN、組蛋白、染色體水平的修飾也會造成基因表達模式的變化，并且這種改變是可以遺傳的。這種通過有絲分裂或減數(shù)分裂來傳遞非DNA序列遺傳信息的現(xiàn)象成為表觀遺傳，表觀遺傳學是研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調(diào)控的可遺傳修飾，即探索從基因演繹為表型的過程和機制的一門學科[1]。Epigenetics這一名詞的中文譯法有多種，常見的有“表觀遺傳學”、“表現(xiàn)遺傳學”、“后生遺傳學”、“外因遺傳學”、“表遺傳學”、“外區(qū)遺傳學”等等。表觀遺傳學是Waddington于1942年在描述生物體的基因型與表型之間的因果

3、關(guān)系時提出的，他指出基因型的遺傳(heredity)或傳承(inheritance)是遺傳學研究的主旨，而基因型產(chǎn)生表型的過程則屬于表觀遺傳學研究的范疇，他把表觀遺傳學描述為一個控制從基因型到表現(xiàn)型的機制。隨著遺傳學的快速發(fā)展，這個詞的意思越來越窄[2]。1987年，Holliday指出可在兩個層面上研究高等生物的基因?qū)傩裕旱谝粋€層面是基因的世代間傳遞的規(guī)律，這是遺傳學；第二個層面是生物從受精卵到成體的發(fā)育過程中基因活性變化的模式，這是表觀遺傳學。1994年，Holliday又指出基因表達活性的變化不僅發(fā)生在發(fā)育過程中，而且也發(fā)生在生物體已分化的細胞中

4、；基因表達的某種變化可通過有絲分裂的細胞遺傳下去，他進一步指出表觀遺傳學研究的是“上代向下代傳遞的信息，而不是DNA序列本身”，是一種“不以DNA序列的改變?yōu)榛A(chǔ)的細胞核遺傳”。1999年，Wollfe把表觀遺傳學定義為研究沒有DNA序列變化的、可遺傳的基因表達的改變。表觀遺傳學(epigenetics)與遺傳學是一個對應的關(guān)系，是研究表觀遺傳變異的遺傳學分支的學科。它現(xiàn)在有很多新的定義，在非神經(jīng)學中它的定義是不依賴于染色體上DNA序列的改變卻能穩(wěn)定遺傳的表型變化。在Allisetal最近的一本書中可以找到兩種定義，一個是：表觀遺傳是和DNA突變無關(guān)的

5、可遺傳的表型變化；另一個定義是：染色質(zhì)調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄水平的變化，這種變化不涉及DNA序列的改變[3]。從1989到2008年期間和表觀遺傳相關(guān)的著作將近6000多本，不論人們怎樣定義表觀遺傳學，它始終在研究中占有重要地位，TheNationalInstitutesofHealth把表觀遺傳學描述為：在控制基因的活性和表達方面和遺傳的變化相關(guān)，是一個細胞轉(zhuǎn)錄水平長期、穩(wěn)定的改變因素，但并不一定是必須的遺傳因素。本文就針對表觀遺傳學的內(nèi)容以及與其相關(guān)的疾病進行綜述。二、表觀遺傳學的內(nèi)容和分子機制1.1　DNA甲基化　盡管DNA堿基的共價修飾從1948年開始

6、就一直在研究，但直到1969年Griffith和Mahler才提出DNA堿基的共價修飾可以調(diào)節(jié)基因表達。在人類DNA中，堿基的共價修飾占重要地位的是胞嘧啶甲基化，緊接著是腺嘌呤甲基化和鳥嘌呤甲基化。DNA胞嘧啶的甲基化通常情況下在CpG島處高發(fā)，也有研究顯示胞嘧啶在很多非CpG處也經(jīng)常被甲基化。啟動子區(qū)的胞嘧啶甲基化通過阻止特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合或者促使核染色質(zhì)重塑來抑制基因表達，比如組蛋白修飾酶或其他基因表達抑制子。DNA甲基化主要是因為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶實現(xiàn)的。一般認為在哺乳動物中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶主要有四種，分為兩個家族：Dnmtl和Dnmt3（還有一個

7、Dnmt2，主要為tRNA的甲基轉(zhuǎn)移，該酶有微弱的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性）。Dnmt1家族在DNA復制和修復中使其甲基化；而Dnmt3家族則催化CpG從頭甲基化。Dnmt3包括了兩個從頭甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a、Dnmt3b和一個調(diào)節(jié)蛋白Dnmt3L，研究顯示Dnmt3a和Dnmt3b根據(jù)細胞類型和不同的發(fā)育階段對不同的位點甲基化修飾，它們可能直接作用于DNA序列或是其他的DNA結(jié)合蛋白所必須或者在RNAi的指導下的DNA甲基化。甲基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)如下圖所示：圖1：Dnmtl結(jié)構(gòu)域為：N端與某些蛋白特異結(jié)合區(qū)，C端的酶活性區(qū)及其他未知區(qū)域；Dnmt2主要為t

8、RNA甲基轉(zhuǎn)移酶；Dnmt3a和Dnmt3b的結(jié)構(gòu)域為：N端的可變區(qū)，PWWP結(jié)構(gòu)域，半胱氨酸