雌激素及雌激素受體簡介

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1、雌激素及受體在腫瘤發(fā)生中的作用及植物雌激素的研究進(jìn)展Contents雌激素概述及應(yīng)用雌激素受體概述及功能ER在腫瘤發(fā)生中的作用植物雌激素的研究進(jìn)展4123雌激素概述及應(yīng)用11.1雌激素概述1.2雌激素的作用途徑1.3雌激素的應(yīng)用1.1雌激素概述雌激素是一種類固醇激素,在體內(nèi)雌激素是由芳香化酶催化雄激素轉(zhuǎn)化而來的,外周雌激素主要由卵巢、睪丸產(chǎn)生，腦內(nèi)主要由下丘腦、邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元產(chǎn)生。雌激素呈脂溶性,其靶組織眾多,包括生殖系統(tǒng)、骨骼、心血管等。目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的雌激素有3種:雌二醇、雌酮和雌三醇,其中雌二醇的生物活性最強(qiáng)。1.2雌激素的作用途徑雌激素與受體

2、結(jié)合可以導(dǎo)致多種細(xì)胞的變化，其調(diào)節(jié)機(jī)制可以劃分為兩種途徑:基因組和非基因組途徑?；蚪M途徑ER介導(dǎo)的基因組途徑包括雌激素作用下受體二聚體的形成，與雌激素調(diào)控基因啟動(dòng)子中的雌激素作用元件(estrogenresponseelement，ERE)的結(jié)合，介導(dǎo)其他調(diào)節(jié)蛋白向啟動(dòng)子的聚集，最后導(dǎo)致該基因mRNA水平的升高或降低，達(dá)到相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。非基因組途徑雌激素介導(dǎo)的非基因組途徑中，雌激素能夠與存在于或鄰近于ERs的細(xì)胞膜，甚至無ERs的細(xì)胞膜上的雌激素結(jié)合蛋白進(jìn)行反應(yīng)。雌激素通過非基因組途徑導(dǎo)致的細(xì)胞反應(yīng)，可以使細(xì)胞內(nèi)Ca2+和NO水平增加，以及多種細(xì)胞

3、內(nèi)激酶的激活，包括MAPK、PI3K、PKA、PKC。1.3雌激素應(yīng)用1.雌激素治療更年期綜合癥2.雌激素的抗骨質(zhì)疏松作用3.雌激素對心血管系統(tǒng)疾病的作用4.雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用雌激素受體概述及功能22.1雌激素受體（ER）概述2.2雌激素受體結(jié)構(gòu)及分布2.3ER信號通路模式2.4ER在腫瘤發(fā)生中的作用2.1雌激素受體概述雌激素受體(estrogenreceptor，ER)是固醇類激素受體蛋白超家族成員之一，分布于許多組織，介導(dǎo)了大部分已知的雌激素效應(yīng)。ER：核內(nèi)雌激素受體(nER)膜上雌激素受體(mER)2.2雌激素受體結(jié)構(gòu)目前認(rèn)為ER存在2種亞型，E

4、Rα和ERβ，兩者之間有一些共同的特征，但也有明顯的不同之處。以人為例:ERα基因由140kb以上的堿基對組成,ERα蛋白含595個(gè)氨基酸,Mr=64kD。ERβ基因由約40kb堿基對組成,ERβ蛋白由530個(gè)氨基酸組成,Mr=59.2kD。A/B區(qū)：存在配體非依賴轉(zhuǎn)錄激活功能AF-1區(qū)。C區(qū)：為DNA結(jié)合域（DBD）。D區(qū)：具有穩(wěn)定DBD的DNA結(jié)合作用。E/F區(qū)：稱為配體結(jié)合域(LBD)。E區(qū)包括配體結(jié)合域、受體二聚化區(qū)、配體依賴轉(zhuǎn)錄功能區(qū)AF-2等。F區(qū)是轉(zhuǎn)錄激活和抗雌激素藥物發(fā)揮作用的必需成分。ERα和ERβ在DBD和AF-2序列上高度一致(96

5、%)，而在AF-1和N末端一致性低(30%)。雌激素受體的分布從組織分布上看，ERα分布廣泛，其中在子宮、卵巢、垂體腺、男性生殖器官、脂肪組織、前列腺、皮膚、骨骼肌、腎臟、骨骼、膽囊和主動(dòng)脈中都有較高的mRNA表達(dá)水平。而在卵巢、男性生殖系統(tǒng)、結(jié)腸、腦組織和腎臟組織中ERβ的mRNA表達(dá)水平較高。目前GPR30在許多組織和細(xì)胞中都被檢出，例如心臟、肺、小腸、卵巢、腦組織、乳腺、子宮、胎盤、前列腺、皮下脂肪、動(dòng)脈血管。2.3ER信號通路模式2.3.1nER介導(dǎo)的信號通路1）經(jīng)典的ERE模式無配體時(shí)，nER與熱休克蛋白Hsp90結(jié)合，形成寡聚體復(fù)合物，封閉受

6、體DBD，使其處于非激活狀態(tài)。雌二醇(E2)與ER結(jié)合后，引起ER構(gòu)象變化，Hsp90游離，nER以同源或異源二聚體形式結(jié)合到靶基因ERE上，進(jìn)而調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)或抑制相關(guān)基因或蛋白表達(dá)，最終產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。A2）非配體依賴的基因組模式在沒有雌激素的情況下，生長因子激活的細(xì)胞內(nèi)信號途徑誘導(dǎo)nER與ERE結(jié)合以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。各種生長因子(GF)通過GF受體→Ras→Raf→MEK→MAPK磷酸級聯(lián)反應(yīng)，使nER磷酸化而激活。B3）非ERE依賴的基因組模式雌激素受體還可以調(diào)節(jié)不含ERE的靶基因的轉(zhuǎn)錄，研究發(fā)現(xiàn)這些基因啟動(dòng)子中含有AP1、SP1、

7、NF-κB等蛋白結(jié)合位點(diǎn)，提示nER可能通過與AP1、SP1、NF-κB等發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。CVarioussignalingpathwaysarepotentiallyactivatedbybindingofE2tomembraneERs.TheseincludeCa2+flux,cAMP,MAPK,PKA,PKC,PI3K,andSrckinase.Theseactivatingeventscanbeclassifiedintothreemainsignalingpathways,theRas-Raf-MEK-MAPK

8、,Src-PI3K-Akt-eNOS,PLC-PKC-cAMP-PKAmodul