9—o—烴基取代巴馬亭衍生物的合成和結(jié)構(gòu)表征

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1、描述：以中藥活性成分為先導(dǎo)化合物，進行系統(tǒng)結(jié)構(gòu)修飾和生物活性篩選，是中藥化學(xué)研究的一項重要內(nèi)容，也是藥物化學(xué)研究的一項重要內(nèi)容。目前，國內(nèi)外對于原小檗型生物堿此方面研究非?；钴S。為建立提供生物活性篩選的原...　　[摘要]以中藥活性成分為先導(dǎo)化合物，進行系統(tǒng)結(jié)構(gòu)修飾和生物活性篩選，是中藥化學(xué)研究的一項重要內(nèi)容，也是藥物化學(xué)研究的一項重要內(nèi)容。目前，國內(nèi)外對于原小檗型生物堿此方面研究非?；钴S。為建立提供生物活性篩選的原小檗堿化合物庫，以生物活性單體生物堿巴馬亭為原料，通過熱降解反應(yīng)和親核取代反應(yīng)，合成了14個化合物，經(jīng)1H-NMR，MS譜鑒定確證結(jié)構(gòu)，其中13個9-O-烴基取代巴

2、馬亭衍生物為新化合物?！　∫灾兴幧锘钚曰瘜W(xué)成分為先導(dǎo)化合物，進行系統(tǒng)結(jié)構(gòu)修飾，合成系統(tǒng)候選活性物質(zhì)，并進行藥效篩選、作用靶點與機制、構(gòu)效關(guān)系方面的研究，是中藥化學(xué)研究的一項重要內(nèi)容。因此作者擬在此領(lǐng)域做一些基礎(chǔ)性的和探索性的工作?！　“婉R亭（palmatine，1），又稱黃藤素、掌葉防己堿、棕櫚堿，是從黃連、黃藤、黃柏、延胡索等中藥材中提取分離的一種天然季銨原小檗堿類化合物，臨床上主要用其鹽酸鹽，治療菌痢、腸炎、外科感染、婦科炎癥、眼結(jié)膜炎等。具有較強的降血糖、抗心律失常、提高免疫功能、α腎上腺素受體阻斷、抗腎上腺素和去甲腎上腺素等多種藥理活性。還具有相當(dāng)強的抗乙酰膽堿酯酶作

3、用，對AChE的IC50為0.74μmol·L-1。陳青等對小檗堿和延胡索乙素（四氫巴馬亭）進行了研究，認(rèn)為原小檗堿類化合物具有多靶點抗老年癡呆癥的潛能。這些信息提示化合物1可能具有抗老年癡呆的作用?！　』衔?的化學(xué)結(jié)構(gòu)與小檗堿（黃連素）類似，水溶性和脂溶性也均較差，生物利用度低，也限制了它的廣泛應(yīng)，但由于廉價易得，生物活性廣泛且較強，也是一個很好的先導(dǎo)化合物。改造1的化學(xué)結(jié)構(gòu)，尋找有開發(fā)應(yīng)用前景的先導(dǎo)化合物和生物活性成分，也是當(dāng)前原小檗型生物堿研究領(lǐng)域的一個重要課題?！　榇耍菊n題組擬建立提供抗癡呆活性篩選的化合物庫，參考文獻，進行了本文的實驗。利用熱降解反應(yīng)，將巴馬亭D

4、環(huán)C-9位甲氧基上的甲基去掉，生成C-9位為酚羥基的巴馬亭紅堿（2），再利用酚羥基上氧原子的親核活性與鹵代烴α位C原子的親電活性進行親核取代反應(yīng)，引入了可以增強細胞膜滲透性的脂溶性基團，設(shè)計合成了13個新的9-O-烴基取代衍生物。　　1材料　　核磁共振譜用BruckerAM-500核磁共振儀（美國Brucker儀器公司）測定，溶劑為內(nèi)標(biāo)；質(zhì)譜用安捷倫1100系列LC/MSDTrap-SL型質(zhì)譜儀（美國安捷倫公司）測定；薄層色譜用GF254硅膠預(yù)制板（煙臺化工研究所），柱色譜用硅膠（200～300目，青島海洋化工廠）；通過噴以Dragendorff試劑顯示橙色斑點檢查樣品。所有試

5、劑均為市售產(chǎn)品，使用時未經(jīng)進一步純化。　　2衍生物制備　　2.1化合物2的制備　　按文獻報道方法制備。將11.2g干燥的鹽酸巴馬亭置于真空干燥箱中，升溫至190℃，在1.3～2.0kPa下反應(yīng)7h，得暗紅色粉末，粗品用氯仿-甲醇（8∶1）柱色譜洗脫，得鮮紅色固體粉末（5.7g，得率59%）?！　?.29-O-烴基取代巴馬亭衍生物的制備　　2.2.1化合物1a的合成稱取巴馬亭紅堿（原料）573mg，置于100mL圓底燒瓶中，先后加入1-溴乙烷1.5mL，乙腈5mL，磁力攪拌，加熱，回流反應(yīng)19h，經(jīng)TLC檢測[GF254板，展開劑為乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇-氨水（3∶9∶2.5∶

6、0.5）]，停止反應(yīng)。經(jīng)硅膠柱色譜分離純化（洗脫劑同展開劑），得黃色粉末（1a）225mg，收率35%?！　?.2.2化合物1b的合成基本操作同2.2.1。巴馬亭紅堿150mg，1-溴正丁烷0.5mL，乙腈5mL，NaHCO3?0.5g，反應(yīng)26h，經(jīng)柱色譜分離（基本條件同2.2.1），得黃色粉末（1b）98mg，收率57%?！　?.2.3化合物1c的合成基本操作同2.2.1。巴馬亭紅堿203mg，2-溴代正丁烷0.5mL，乙腈5mL，Na2CO3?198mg，反應(yīng)30h，經(jīng)柱色譜分離（基本條件同2.2.1），得黃色粉末34mg，收率14%?！　?.2.4化合物1d的合成基本操

7、作同2.2.1。巴馬亭紅堿103mg，2-溴代環(huán)戊烷1mL，乙腈5mL，Na2CO3?135mg，反應(yīng)25h，經(jīng)柱色譜分離（基本條件同2.2.1），重結(jié)晶，得橙紅色結(jié)晶100mg，收率83%。　　2.2.5化合物1e的合成基本操作同2.2.1。巴馬亭紅堿447mg，1-溴正己烷1mL，乙腈5mL，反應(yīng)20h，經(jīng)柱色譜分離（基本條件同2.2.1），得黃色粉末180mg，收率33%。　　2.2.6化合物1f的合成基本操作同2.2.1。巴馬亭紅堿428mg，1-溴正辛烷1mL，乙腈5mL，反應(yīng)25