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1、抗惡性腫瘤藥廣東藥學(xué)院 藥科學(xué)院2概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。3目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍以手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療為主局部治療：手術(shù)切除、放射治療全身系統(tǒng)治療：化學(xué)藥物治療。4腫瘤：三種細(xì)胞分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對象）增殖細(xì)胞群生長比率處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無分裂增殖能力的細(xì)胞：無害5增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。生長比率（growthfraction，GF）：處于按指數(shù)進(jìn)行分裂增
2、殖的細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤GF值大。大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細(xì)胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長，導(dǎo)致不育，脫發(fā)，或致畸。6TheCellCycleG0Checkpoint1Checkpoint27抗惡性腫瘤藥對腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)的影響根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（CCNSA，cellcyclenon-specificdrugs）周期特異性藥物（CCSA，cellcyclespecificdrugs）8周期非特異性藥物直接破壞DNA
3、結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物，能殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞是否處在增生狀態(tài)無關(guān)。對G0期細(xì)胞也有作用。此類藥物對惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞.劑量反應(yīng)曲線接近直線，在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。9周期特異性藥物僅對增殖周期中的某些時相敏感、對G0期細(xì)胞不敏感的藥物作用于S期的抗代謝藥物作用于M期細(xì)胞的藥物此類藥物對腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線，即在小劑量時類似于直線，達(dá)到一定劑量時則效應(yīng)不再增加?？煞譃樽饔糜?/p>
4、有絲分裂期和作用于DNA合成期兩類。1011腫瘤細(xì)胞的抗藥性低劑量或單一藥物治療易產(chǎn)生抗藥性主要的機(jī)制改變代謝途徑外排藥物常見的不良反應(yīng)以白細(xì)胞減少為主的骨髓抑制脫發(fā)肝腎功能損害胃腸道損害生長發(fā)育抑制、不育癥12抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則在決定惡性腫瘤化學(xué)治療方案的一般方法中有3個原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時應(yīng)用的聯(lián)合療法。大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。13另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動力學(xué)，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則
5、如下：增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多一般先用周期非特異性藥物，繼而用周期特異性藥物殺死之。對生長比率高的腫瘤先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。14從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。從抗腫瘤譜考慮胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。15嘌呤合成嘧啶合成核糖
6、核苷酸脫氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白質(zhì)酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉(zhuǎn)化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成5-FU：抑制dTMP合成博來霉素：破壞DNA，阻止修復(fù)烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié)長春堿：抑制微管的功能放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成作用機(jī)制16常用抗腫瘤藥干擾核酸代謝的藥物：S期抗葉酸類：甲氨喋呤；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原
7、酶抑制劑：羥基脲；DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷17甲氨蝶呤Methotrexate，MTX又名氨甲蝶呤（amethopterin）作用機(jī)制化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。藥理作用細(xì)胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。18臨床應(yīng)用：急性白血?。?.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥絨癌、惡性葡萄胎：10-30mg/日×5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h×3日，
8、加用醛氫葉酸（救援療法）其他：鞘內(nèi)注射19不良反應(yīng)：
