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《核酸適體aptamer：一種具有潛力的腫瘤藥物“靶向配基”》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、核酸適體aptamer：一種具有潛力的腫瘤藥物“靶向配基”酸適體（aptamer）可描述為化學(xué)抗體，是用配體指數(shù)富集法系統(tǒng)進(jìn)化（SELEX）技術(shù)篩選獲得的單鏈DNA或RNA，借其自身形成的空間結(jié)構(gòu)與靶標(biāo)分子特異性識別，具有靶分子廣、親和力高、特異性強(qiáng)、易改造修飾等特點(diǎn)。本文簡述核酸適體作為腫瘤藥物“靶向配基”的應(yīng)用研究?！ 關(guān)鍵詞]核酸適體；靶向配基；腫瘤藥物 []R943[]A[]1673-7210（2012）10（c）-0005-03 腫瘤的靶向療法是利用特異性“靶向配基”的介導(dǎo)，將藥物或其他殺傷腫瘤的物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位、
2、選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞以提高治療效果的一種治療方法。近年來國內(nèi)外核酸適體（aptamer）介導(dǎo)的主動靶向給藥研究成為熱點(diǎn)。核酸適體（aptamer）是經(jīng)過一種新的體外篩選技術(shù)（systematicevolutionofligandsbyexponentialenrichment，SELEX），從隨機(jī)單鏈寡聚核苷酸文庫中得到的能特異結(jié)合蛋白或其他小分子物質(zhì)的單鏈寡聚核苷酸，可以是RNA，也可以是DNA，長度一般為25～60個核苷酸[1]。SELEX技術(shù)自Tuerk等[2]1990年發(fā)明以來，在臨床診斷、靶向藥物研制方面得以廣泛應(yīng)用。首個核酸適配
3、體藥物“Macugen”[3]由美國FDA在2005年批準(zhǔn)上市，成為核酸適配體領(lǐng)域的一個里程碑。美國Achemix、SomaLogic，德國NoxxonAG等多個公司正在開發(fā)核酸適配體藥物和診斷試劑。腫瘤細(xì)胞靶向給藥是提高腫瘤治療效果減少毒副作用的有效途徑。將藥物偶聯(lián)于腫瘤細(xì)胞特異性配體上是靶向給藥的主要方法。核酸能特異性結(jié)合細(xì)胞并且隨之內(nèi)化，是理想的靶向細(xì)胞輸送劑。核酸適體“靶向配基”介導(dǎo)或修飾的藥物及藥物納米制劑，為主動靶向腫瘤細(xì)胞給藥系統(tǒng)構(gòu)建開拓了新方向。本文簡要綜述適體作為腫瘤藥物“靶向配基”的應(yīng)用研究?！ ?核酸適體作為腫瘤藥物“
4、靶向配基”的優(yōu)勢 具有高特異性與親和性“靶向配基”的篩選，是制約主動靶向給藥系統(tǒng)研究的瓶頸[4-5]。以往修飾腫瘤藥物的“靶向配基”是抗體、多肽和葉酸等分子，但這些配基修飾的靶向藥物在實際應(yīng)用中均存在著難以克服的缺陷。單克隆抗體潛在的免疫原性和制備的困難大大限制了其臨床的應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程[4]；葉酸等小分子雖然有諸多優(yōu)點(diǎn)，但要求病變組織細(xì)胞過多表達(dá)葉酸受體，靶向作用才得以實現(xiàn)[4-5]，而核酸適體卻具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1.1高親合力、強(qiáng)特異性 隨著體外高通量篩選技術(shù)SELEX的發(fā)展，篩選出的適體與配體間的親合力很高。單鏈寡核苷酸只識別與
5、其互補(bǔ)的空間結(jié)構(gòu)，幾乎可以完全避免非特異性結(jié)合?！ ?.2靶標(biāo)普適性 適體與靶標(biāo)的識別不是堿基配對，而是與靶標(biāo)在空間結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的匹配，是主動靶向顯像及主動靶向治療的優(yōu)選分子探針?！ ?.3成本低廉、篩選制備技術(shù)成熟 目前細(xì)胞-SELEX技術(shù)成熟，適體篩選過程已實現(xiàn)自動化[6]；篩選出的適體通過化學(xué)合成，純度高、準(zhǔn)確性和重復(fù)性好。適體經(jīng)適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾[7]，穩(wěn)定性提高，可在常溫下長期保存及運(yùn)輸?！ ?.4無免疫原性 適體在生物體系中不會引發(fā)免疫原性，在治療中無毒性[8]。在“靶向配基”修飾方面更優(yōu)于抗體等?！ ?.5受體范圍廣泛 核酸
6、適體結(jié)構(gòu)的多樣性導(dǎo)致其具有從小分子到蛋白質(zhì)，甚至到細(xì)胞的受體[9-10]?！ 『怂岵坏巧矬w基因信息的儲存與傳遞的載體，而且也具有與蛋白類似的功能。越來越多的研究結(jié)果表明功能化核酸參與重要生命過程的調(diào)控。 2核酸適體在藥物“靶向配基”中的應(yīng)用 2.1核酸適體作為靶向藥物 首先核酸適體作為抑制劑能抑制腫瘤生長過程中的相關(guān)靶蛋白。適體AS1411是首先進(jìn)入臨床研究的抑制癌癥適體藥物，它對腫瘤細(xì)胞的作用主要是調(diào)節(jié)核酶活性，損傷DNA，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Laber等[11]進(jìn)行了AS1411又稱為ARG001臨床用藥劑量研究，實驗表明從1mg/
7、（kg·d）到10mg/（kg·d）晚期腫瘤患者都有治療效果而且沒有任何副作用。應(yīng)用SELEX篩選技術(shù)，Chen等[12]成功得到針對人表皮生長因子受體-3（HER-3）的細(xì)胞外部分適體。研究指出其中的適體A30可抑制MCF7人乳腺癌細(xì)胞的生長。 2.2核酸適體為“靶向配基”的Aptmer-siRNA藥物 利用RNA干擾技術(shù)通過siRNA給藥能特異性抑制致病基因的表達(dá)，盡管作為藥物，siRNA在多種疾病治療領(lǐng)域有些許研究進(jìn)展[13]。但siRNA本身不具備對組織或細(xì)胞的靶向能力，靶向性仍然是影響該技術(shù)酸適體（aptamer）可描述為化學(xué)
8、抗體，是用配體指數(shù)富集法系統(tǒng)進(jìn)化（SELEX）技術(shù)篩選獲得的單鏈DNA或RNA，借其自身形成的空間結(jié)構(gòu)與靶標(biāo)分子特異性識別，具有靶分子廣、親和力高、特異性強(qiáng)、易改造修飾等特點(diǎn)。本
