阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥

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1、第三章阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥(Analgesics)第一節(jié)概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。疼痛分類按痛覺的發(fā)生部位，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、

2、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain與疼痛有關(guān)的遞質(zhì)快遞質(zhì)：Glu釋放后僅局限于突出間隙內(nèi)作用的發(fā)生和消除均很快慢遞質(zhì)：神經(jīng)肽類，如SP釋放后擴(kuò)散同時(shí)影響多個(gè)神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號擴(kuò)散作用緩慢、持久緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局麻藥部分抗抑郁藥對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選

3、擇性減輕或緩解疼痛，對其它感覺無明顯影響，并保持意識(shí)清醒的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。阿片受體激動(dòng)藥：嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激動(dòng)藥：噴他佐辛、丁丙諾啡其他鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)痛定、曲馬朵鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史公元前古巴比倫人已知其精神作用4000年前古阿拉伯醫(yī)生已用其治病（止瀉藥）后來由阿拉伯商人帶入東方1803年首次分離出mophine1939年人工合成哌替定1943年合成烯丙嗎啡阿片受體阿片受體的發(fā)現(xiàn)：1973年，提出存在阿片受體1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基；1980年，人工合成許

4、多阿片肽物質(zhì)；1993年，受體分子克隆成功；1994年，克隆出孤兒受體ORL-R；1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ；阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ及σ型脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體孤兒阿片受體：一種新型的與阿片受體結(jié)構(gòu)類似，但功能特性不同的阿片樣受體，與經(jīng)典阿片受體的各種配體結(jié)合能力均很弱阿片受體阿片受體的分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)——與疼痛有關(guān)邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核——與

5、情緒及精神活動(dòng)有關(guān)中腦蓋前核——與縮瞳有關(guān)；孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(guān)(↓)腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核———胃腸活動(dòng)阿片受體分型：?、?、?、?受體作用內(nèi)源性配基代表藥物?脊髓以上鎮(zhèn)痛、呼吸抑制β-內(nèi)啡肽嗎啡、哌替啶心率減慢、欣快感、依賴性?脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳強(qiáng)啡肽噴他佐新輕度呼吸抑制丁丙諾啡?調(diào)控受體活性亮啡肽？?煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、？噴他佐辛興奮、呼吸和心率增快、血壓升高阿片受體命名1996年國際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)（IUPHAR）提出，受體按其內(nèi)源性配基命名，并按通過克

6、隆化和氨基酸序列證實(shí)其存在的時(shí)間順序用數(shù)字角碼表示。IUPHAR命名藥理學(xué)命名分子生物學(xué)命名內(nèi)源性配基OP1?DOR腦啡肽OP2?KOR強(qiáng)啡肽OP3?MORβ-內(nèi)啡肽內(nèi)源性阿片肽內(nèi)源性阿片肽：作用與阿片生物堿相似的肽類主要有：腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內(nèi)阿片肽對不同類型的阿片受體親和力不同內(nèi)源性阿片肽亮啡肽——δ受體內(nèi)源性配體強(qiáng)啡肽——κ受體內(nèi)源性配體內(nèi)嗎啡肽——μ受體內(nèi)源性配體σ受體內(nèi)源性配體未明確孤啡肽

7、（OFQ）——孤兒阿片受體內(nèi)源性配體，OFQ與經(jīng)典阿片受體無高親和力阿片受體功能在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)阿片肽可能作為神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)激素內(nèi)阿片肽+阿片受體——內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)；調(diào)節(jié)心血管、胃腸、免役、內(nèi)分泌功能。μ受體激動(dòng)藥——鎮(zhèn)痛最強(qiáng)κ受體——與內(nèi)臟化學(xué)刺激疼痛有關(guān)；參與嗎啡依賴δ受體——參與嗎啡的鎮(zhèn)痛σ受體激動(dòng)——幻覺、煩躁阿片受體功能OFQ——痛覺調(diào)制有雙重作用在腦內(nèi)——痛覺過敏、異常疼痛在脊髓——鎮(zhèn)痛；參與嗎啡和電針耐受OFQ功能：參與痛覺調(diào)制、學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)調(diào)控作用機(jī)制阿片類藥

8、物的作用機(jī)制：通過與不同部位的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽發(fā)揮作用。腦啡肽通過抑制脊髓感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)→干擾痛覺沖動(dòng)傳入中樞疼痛時(shí)，外周感覺神經(jīng)的阿片受體上調(diào)，內(nèi)源性阿片肽可由免疫細(xì)胞釋放，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛。作用機(jī)制阿片類作用于阿片受體?膜電位超極化?神經(jīng)末梢的遞質(zhì)（P物質(zhì)、Ach、NA、DA等）釋放減少?阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞?產(chǎn)生各種效應(yīng)阿片類作用于CNS阿片受體，抑制P物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。中樞痛覺傳導(dǎo)及阿片類的鎮(zhèn)痛作用脊髓接受神經(jīng)元脊髓后根痛覺傳入神經(jīng)元脊髓中