藥物化學1解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

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1、解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥本章主要內(nèi)容第一節(jié)　解熱鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)　非甾體抗炎藥Page257第一節(jié)　解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥的作用?解熱使發(fā)熱的體溫降至正常?鎮(zhèn)痛對慢性鈍痛有良好的作用常見的牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛等解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位?作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。?對正常的體溫無影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位?作用于外周抑制環(huán)氧酶對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用作用靶點?前列腺素（Prostaglandine，PG）?作用機理：抑制Prostaglandine的生物合成?實驗依據(jù)：

2、在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相關。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較?作用部位外周-中樞?作用靶點環(huán)氧酶-阿片受體不能代替嗎啡類使用它只對慢性鈍痛有良好的作用?牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛無成癮性分類（結(jié)構）?水楊酸類（阿司匹林*）?苯胺類（對乙酰氨基酚*）?吡唑酮類（安乃近）發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應用的時間較久水楊酸類：阿司匹林結(jié)構和化學名?Aspirin?乙酰水楊酸?2-乙酰氧基苯甲酸?（2-Acetoxybenzoicacid）發(fā)現(xiàn)-早期歷史?在公元前五世紀Hippocrates（希波克拉底）?描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛發(fā)現(xiàn)

3、-早期歷史?在1838年SalicylicAcid首次從植物提取出來。發(fā)現(xiàn)-水楊酸?1860年Kolbe合成?開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路發(fā)現(xiàn)-水楊酸?不久SalicylicAcid的衍生物在臨床上使用?1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用?1886年水楊酸苯酯應用于臨床發(fā)現(xiàn)?乙酰水楊酸于1853年被合成?在1898年開始藥用。合成雜質(zhì)SalicylicAcid?未反應的原料?產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生SalicylicAcid“鄰助效應”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團存在時，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加快的現(xiàn)象稱為鄰基促進或鄰助效應過敏性雜質(zhì)?合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成可

4、引起過敏反應,是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響其它雜質(zhì)?藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物水解及產(chǎn)物的變化?水解生成SalicylicAcid，?SalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快?堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進反應進行。水楊酸的氧化代謝?代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并以此從腎臟排出體外Aspirin的代謝途徑作用?百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥?現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等作用靶

5、點?不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶COX抑制劑?抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強效的抗血小板凝聚作用是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復，進而抑制了前列腺素的生物合成。老藥新用途?用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療?最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預防作用?其應用范圍不斷被拓展不良反應?對胃粘膜的刺激作用?可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）Aspirin衍生物雙氟尼柳:因不含有乙?；?，為可逆性抑制，對血小板功能影響較小。鎮(zhèn)痛作用可

6、長達8~12小時雙氟尼柳貝諾酯前體藥物，到體內(nèi)分解成乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚。解熱鎮(zhèn)痛作用增強，又具抗炎作用，對胃刺激性下降。構效關系苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀中期，發(fā)現(xiàn)長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在

7、1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復方制劑的使用。另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。對乙酰氨基酚?Paracetamol?撲熱息痛?N-（4-羥基苯基）乙酰胺?（N-（4-Hydroxyphenyl）ace