雜環(huán)類藥物分析

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1、第八章雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)化合物：碳環(huán)中夾雜有非碳原子的環(huán)狀有機(jī)化合物，其屮非碳原子稱為雜原子，-?般為0、S、N等。在化學(xué)合成藥中，已成為現(xiàn)代藥物中應(yīng)用多、廣的一大類。本章介紹五類：1、毗啶類：異煙肼、尼克剎米和硝苯地平2、吩噻嗪類：氯內(nèi)嗪、異內(nèi)嗪、奮乃靜和鹽酸硫利達(dá)嗪等3、苯并二氮雜卓類：地兩泮、奧沙兩泮和鉍氮卓等4、喹啉類：硫酸奎寧、奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙呈等5、托烷類:硫酸阿托品、氫渙釀東莨菪堿等一、構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)吡啶結(jié)構(gòu)+++第一節(jié)毗啶類藥物P7Paanh2尼克剎米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)

2、闕.W1：本品為無色結(jié)品，或白色至類白色的結(jié)品性粉未；無臭，味微甜后苦；遇光漸變質(zhì)。木品在水屮易溶，在乙醇屮微溶，在乙醚屮極微溶解。熔點(diǎn)木品的熔點(diǎn)為170?173°C。異煙肼發(fā)明于1952年，異煙肼的發(fā)明使治療結(jié)核病起了根本性的變化。在這接近50年的使川歷史中，雖然有的病人所感染的結(jié)核菌已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性，但絕大多數(shù)醫(yī)生仍認(rèn)為它是治療結(jié)核病的一個(gè)不可缺少的主藥。尼可剎米:無色成淡黃色的澄明汕狀液體，放置冷處，即成結(jié)晶；有輕微的特臭，味苫，柯引濕性。木品能與水、乙醇、氯仿或乙醚任意混合。相對(duì)密度木品的相對(duì)密度在25°C時(shí)為1.058?1.066

3、。本品的凝點(diǎn)為22?24°C。本品的折光率在25°C時(shí)為1.522?1.524。用于中樞性呼吸及循環(huán)袞竭、麻醉藥、其他中樞抑制藥的中毒急救。硝萃地平:是第-代鈣拮抗劑，為抗高血壓、防治心絞痛藥物，是20世紀(jì)80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點(diǎn)是：起效快，峰/谷比值高，導(dǎo)致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價(jià)格上也占據(jù)了強(qiáng)有力的優(yōu)勢(shì)。但藥效時(shí)閩短，血壓波動(dòng)大，尚有負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用。增加冠心病患者的死亡率。（二）主要化學(xué)性質(zhì)1.弱堿性：吡啶環(huán)N原子為堿性原子，毗I?環(huán)pKb為8.8（水中）尼克剎米：除了

4、毗啶環(huán)上的N原子外，毗啶環(huán)P位被酰氨基取代，遇堿水解釋放二乙胺。尼兌剎米鑒別：取本品10滴，加氫氧化鈉試液3ml,加熱，即發(fā)生二乙胺的臭氣，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色。2.還原性：異煙肼毗啶環(huán)Y位被酰肼所取代，有較強(qiáng)的還原性，可被不同的氧化劑氧化，也可與某些含有羰蕪的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)。3.毗啶環(huán)的特性：毗啶環(huán)可發(fā)牛.開環(huán)反應(yīng)，特別是被取代以后。二、鑒別試驗(yàn)1.毗啶環(huán)的特性：（1）毗啶環(huán)開環(huán)/戊烯二醛反應(yīng)（kdning反應(yīng)）適用于ci、a’位無取代的異煙胼、尼克剎米【方法】尼兌剎米鑒別反應(yīng)：取木品1滴，加水50ml,搖勻，分取2ml,加溴

5、化瓿試液2ml與2.5%苯胺溶液3ml,搖勻，溶液漸顯黃色。【原理】ch3ch3CHCHCH.CH3CHOCHOHN+CH3+NH2CN+HBrCH異煙肼：需先氧化成異煙酸然?在與芳胺縮介成有色戊烯二醛衍生物。（2）二硝基氮苯反應(yīng)（Vongerichten反應(yīng)）【方法】在無水的條件下，毗啶及其衍生物與3,4-二硝基氯苯混合井熱或加熱至熔融，冷卻后，加醇制氫氧化鉀溶液將殘?jiān)芙猓芤撼首霞t色。異煙肼一氧化成羧基；尼克剎米一水解成羧基【原理】1.氧化還原反應(yīng)【方法】異煙肼與硝酸銀一銀鏡反應(yīng)異煙肼鑒別：取本品約10mg,置試管中，加水2ml溶解后

6、，加氨制硝酸銀試液1ml,即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡?！驹怼縉H2-NH2+4AgNO3—nh2-nh2+HNO32.縮合反應(yīng)【方法】昇煙肼鑒別：収本品約O.lg，加水5ml溶解后，加10%香草醛的乙醇溶液1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)品；濾過，用稀乙醇軍:結(jié)品，在105°C干燥后，依法測(cè)定(附錄VIC)，熔點(diǎn)為228-231°C,熔融吋同吋分解。【原理】香草j異煙腙(黃色結(jié)晶)3.沉淀反應(yīng)(1)與銅鹽的反應(yīng)：尼可剎米【方法】尼可剎米鑒別：収本品2滴，加水1ml，搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸胺試液3滴，即生成草綠

7、色沉淀?！驹怼磕峥蓜x米+CuSO4+nh4scn草綠色丄(2)與氯化汞的反應(yīng)異煙肼尼可剎米+HgCl24白色4.分解反應(yīng)【方法】尼可剎米鑒別：取本品10滴，加氫賦化鈉試液3ml,加熱，即發(fā)生二乙胺的臭氣，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色?！驹怼磕峥蓜x米+NaOH一二乙月安T5.異煙胼的艽他鑒別反應(yīng)(1)與業(yè)硒酸作用，可將M:還原為紅色硒的沉淀oo+SeO2—-

8、+N2個(gè)+Se

9、+H2OSe——紫色(2)與1,2-萘醌-4-磺酸在堿性介質(zhì)中，吋縮合呈紅色。1.紫外吸收光譜鑒別芳雜環(huán)存:紫外光區(qū)有特征吸收藥物溶劑Xmax(nm)X.max(nm

10、)異煙肼HCI(0.01mol/L)265—約420水266234378尼克剎米HCI(0.01mol/L)263—285NaOH(0.01mol/L)255—840260—86