雜環(huán)類藥物的分析(I)

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1、第七章雜環(huán)類藥物的分析第一節(jié)吡啶類藥物第二節(jié)喹啉類藥物第三節(jié)托烷類藥物第四節(jié)吩噻嗪類藥物第五節(jié)苯并二氮雜卓類藥物雜環(huán)—含有非碳原子的環(huán)狀有機物，常見有氧、氮和硫等原子。雜環(huán)類藥物的分類是根據(jù)雜原子的種類（氧氮硫）和數(shù)目、環(huán)的元數(shù)（常見的五元環(huán)、六元環(huán)和七元環(huán)等）和環(huán)數(shù)（常見1、2和3環(huán)等）而進行。吡啶類喹啉類托烷類酚噻嗪類苯駢二氮雜卓類雜環(huán)類藥物有機酸酯第一節(jié)吡啶類藥物一、典型藥物的結(jié)構(gòu)與主要化學性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)吡啶（pyridine）異煙肼（isoniazid）尼可剎米（nikethamide）硝苯地平（nifedipine)各型結(jié)核病的治療和預(yù)防用于中樞性呼吸抑制（心絞

2、痛治療和高血壓抑制）官能團與分析方法開環(huán)反應(yīng)Br2CNBrH2OAr-NH2黃棕色NaOH固OH－△乙醇紫紅N＋3N＋5弱堿性：可與重金屬離子生BCuSO4NH4SCNB·Cu（SCN）2BHgCl2B·HgCl2白弱堿性雜環(huán)類原料藥多采用非水堿量法進行含量測定。還原性＋H2NNH2AgNO3AgNO3Ag縮合反應(yīng)異煙腙（黃色結(jié)晶）mp228～231℃Cp.Bp.鑒別鑒別鑒別（1）溴酸鉀法：在強酸溶液，利用氫溴酸的氧化性和異煙肼的還原性進行反應(yīng)。（2）剩余碘量法：利用碘的氧化性和異煙肼的還原性。α戊烯二醛二硝基氯苯反應(yīng)銀鏡成不溶性鹽—鑒別22綠尼可剎米二乙胺配位物，吡啶Ｎ定量（二）

3、主要化學性質(zhì)1.弱堿性吡啶環(huán)上的氮為堿性氮原子，吡啶環(huán)的pKb值為8.8（水中）。尼可剎米除了吡啶環(huán)上氮外，β位上被酰氨基取代。酰氨基化學性質(zhì)不甚活潑，但遇堿水解后釋放出具有堿性的二乙胺，故可以進行鑒別。2．還原性異煙肼的吡啶環(huán)γ位上被具有還原性酰肼取代，可被氧化劑氧化，可與含羰基的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)。3．吡啶環(huán)的特性異煙肼和尼可剎米的吡啶環(huán)α、α’位未取代，而β或γ位被羧基衍生物所取代；硝苯地平的吡啶環(huán)β、β’位被甲酸甲酯所代，其吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。二、鑒別試驗（一）吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)的α、α’位無取代基的異煙肼和尼可剎米。1.戊烯二醛反應(yīng)（k?ning反應(yīng)）尼

4、可剎米+溴化氰H2O戊烯二醛衍生物苯胺黃色（黃色~黃棕色）方法:取本品1滴，加水50ml，搖勻，分取2ml，加溴化氰試液2ml與2.5％苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。2.二硝基氯苯反應(yīng)（Vongerichten反應(yīng)）吡啶及其衍生物+2,4-二硝基氯苯?至熔融或混合?醇制KOH紫紅色無水條件采用本法鑒別異煙肼、尼可剎米時，需適當處理，即將酰肼氧化成羧基或?qū)Ⅴ０匪鉃轸然筮M行鑒別。如異煙肼鑒別：異煙肼不經(jīng)處理的反應(yīng)：異煙肼+2，4-二硝基氯苯乙醇OH-紫紅色Ch.P.:用于異煙肼鑒別時，可取其乙醇溶液加入硼砂及5％2,4-二硝基氯苯乙醇溶液，蒸干，繼續(xù)加熱10min，殘渣加甲醇

5、攪拌后，即顯紫紅色。（二）酰肼基團的反應(yīng)1．還原反應(yīng)異煙肼+AgNO3異煙酸銀+N2+Ag(白色）銀鏡異煙肼+亞硒酸硒（紅色）2．縮合反應(yīng)異煙肼的酰肼基與芳醛縮合形成腙，其有固定的熔點，可用以鑒別。Ch.P和B.P均采用本法鑒別.黃色結(jié)晶mp為228℃～231℃-NH2活性-CH2-+1，2-萘醌-4-磺酸OH-紅色（三）形成沉淀的反應(yīng)具有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類及苦味酸等試劑形成沉淀。如:尼可剎米+CuSO4+硫氰酸銨草綠色尼可剎米異煙肼+HgCl2白色（四）分解產(chǎn)物的反應(yīng)尼可剎米異煙肼+無水Na2CO3Ca(OH)2吡啶臭尼可剎米+NaOH?二乙胺(紅色石蕊試紙變藍)（五）

6、?紫外吸收光譜特征本類藥物的分子結(jié)構(gòu)中均含有芳雜環(huán)，在紫外光區(qū)有特征吸收，其最大、最小吸收波長及百分吸收系數(shù)可供鑒別。本類藥物的紫外特征吸收鑒別方法見下表。本類藥物的紫外特征吸收鑒別方法藥物溶劑λmax（nm）λmin（nm）E1cm1%異煙肼HCl（0.01mol/L）265—約420水266234378尼可剎米HCl（0.01mol/L）263—285NaOH（0.1mol/L）255—840260—860硝苯地平無水乙醇333—140（一）異煙肼中游離肼的檢查1.TLC法Ch.P中異煙肼及其注射,采用TLC法中雜質(zhì)對照法。對照品：硫酸肼0.20mg/ml（相當于游離肼50μg

7、）薄層板：硅膠（用羧甲基纖維素鈉溶液制備）展開劑：異丙醇-丙酮（3：2）顯色劑：乙醇制對-二甲氨基苯甲醛試液檢測結(jié)果：供試品主斑點前方，不得顯黃色斑點(Rf值約為0.3)三、有關(guān)物質(zhì)檢查B.P的檢查方法：(異煙肼斑點呈棕橙色，Rf值約為0.21)供試品溶液制備:取異煙肼1.0g，加丙酮-水(1:1)制成10ml.對照溶液制備:取硫酸肼50mg，加水50ml使溶解后，加丙酮稀釋至100ml；量取10ml，加供試品溶液0.2ml，加丙酮-水(1:1)稀釋至100ml。薄層