腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞與腫瘤

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1、腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞與腫瘤【摘要】腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)間質(zhì)反應(yīng)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。肌纖維母細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)重要的細(xì)胞成分，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。本文就腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】肌纖維母細(xì)胞腫瘤間質(zhì)腫瘤肌纖維母細(xì)胞是一群具有平滑肌和纖維母細(xì)胞特征的細(xì)胞，它既表達(dá)α_平滑肌肌動(dòng)蛋白(α_SMA)又保留了纖維母細(xì)胞的特征。在腫瘤間質(zhì)中的肌纖維母細(xì)胞又稱為癌/腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞或激活的纖維母細(xì)胞。腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞是腫瘤間質(zhì)的重要細(xì)胞成分。近年的研究認(rèn)識(shí)到，該細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能起

2、著重要作用。本文就肌纖維母細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)中的作用作一綜述。1腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞的來(lái)源可能上皮_間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，組織器官的間質(zhì)纖維母細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。組織器官的間質(zhì)纖維母細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子_β1(TGF_β1)、血小板源性生長(zhǎng)因子等的作用下表達(dá)α_SMA，從而分化成肌纖維母細(xì)胞〔1〕。2腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞的生物學(xué)特性體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞不同于正常組織的肌纖維母細(xì)胞，它可能具有促進(jìn)永生上皮惡性轉(zhuǎn)化和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)腫瘤血管形成的能力。21促進(jìn)永生細(xì)胞的轉(zhuǎn)化體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)

3、顯示，腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞可促進(jìn)永生上皮的轉(zhuǎn)化。用SV40T抗原轉(zhuǎn)化的永生細(xì)胞與前列腺腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞共移植，會(huì)刺激上皮的增殖和惡性轉(zhuǎn)化；在體外共培養(yǎng)則可改變上皮細(xì)胞的形態(tài)，增加細(xì)胞生成，減少細(xì)胞丟失。而正常纖維母細(xì)胞則不具備該特性〔2〕。22促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)腫瘤移植實(shí)驗(yàn)和體外培養(yǎng)表明，腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),增強(qiáng)腫瘤血管形成的能力。從乳腺癌組織中提取的腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞混合后進(jìn)行裸小鼠皮下移植，其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的速度分別明顯高于正常對(duì)照纖維母細(xì)胞組的16倍和28倍〔3〕。肌纖維母細(xì)胞通過(guò)

4、分泌纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族、胰島素樣生長(zhǎng)因子家族、表皮生長(zhǎng)因子家族、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族等多種生長(zhǎng)因子，作用于腫瘤上皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖〔4〕。23促進(jìn)腫瘤血管形成腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤血管形成的能力。將肌纖維母細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞簇體外共同培養(yǎng)，肌纖維母細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊內(nèi)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞簇共培養(yǎng)卻不能向腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊內(nèi)浸潤(rùn)。但是當(dāng)肌纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞混合后與腫瘤細(xì)胞共同培養(yǎng)，則內(nèi)皮細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞都向腫瘤團(tuán)塊內(nèi)部呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，表明肌纖維母細(xì)胞促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤實(shí)質(zhì)團(tuán)塊浸潤(rùn)，從而有助于腫瘤血管的形

5、成〔5〕。Orimo等〔3〕的實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞促進(jìn)微血管增生的能力比正常纖維母細(xì)胞高47倍，其聚集血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力是正常纖維母細(xì)胞的42倍。而且認(rèn)為該作用與肌纖維母細(xì)胞分泌的間質(zhì)細(xì)胞源性因子_1(SDF_1/CXCL12)有關(guān)，該因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的同源受體CXCR4，從而聚集血管內(nèi)皮細(xì)胞祖細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管形成。24促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的作用體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤肌纖維母細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)的能力。單獨(dú)培養(yǎng)的大鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系PROb細(xì)胞不具有浸潤(rùn)能力，但與腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞共培養(yǎng)后則獲得浸潤(rùn)的能

6、力〔6〕。肌纖維母細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是通過(guò)分泌各種蛋白酶實(shí)現(xiàn)的，如在乳腺癌，基質(zhì)金屬蛋白酶主要由腫瘤前沿的肌纖維母細(xì)胞分泌，因此其可能在從原位癌到浸潤(rùn)性癌中的轉(zhuǎn)變中起重要的作用〔7〕。金屬蛋白酶解聚素(ADAM)是屬于含鋅蛋白酶超家族的金屬蛋白酶，肌纖維母細(xì)胞分泌ADAM，與腫瘤細(xì)胞表面的整合素α6β4、α2β1結(jié)合，增加了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，促進(jìn)其浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移〔8〕。S100A4屬于小鈣蛋白的S100家族，它在細(xì)胞內(nèi)外都發(fā)揮作用，其主要由腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞分泌。將乳腺腺癌細(xì)胞CSML100種植到S100A4缺陷的

7、鼠，可以觀察到在S100A4(+/+)中腫瘤快速生長(zhǎng)，并轉(zhuǎn)移至肺部；在S100A4(+/_)中，也能形成腫瘤，但與野生型的S100A4(+/+)相比生長(zhǎng)較慢。而在S100A4(_/_)鼠中，腫瘤生成能力嚴(yán)重削弱，且形成的腫瘤不能轉(zhuǎn)移。用表達(dá)S100A4的纖維母細(xì)胞與S100A4(_/_)共同移植則可部分恢復(fù)其形成轉(zhuǎn)移性腫瘤的能力〔9〕。S100A4可在細(xì)胞內(nèi)、外發(fā)揮作用。細(xì)胞外的S100A4具有細(xì)胞專一性的調(diào)節(jié)細(xì)胞移動(dòng)、存活、凋亡功能，也起到血管生成因子的作用，而且細(xì)胞外S100A4可刺激內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌基質(zhì)降解蛋

8、白酶，因而在促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移方面起著決定性作用〔10,11〕。3腫瘤間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞與腫瘤診斷CD34是細(xì)胞表面糖磷脂蛋白，在發(fā)育過(guò)程中通常表達(dá)于淋巴造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，小血管內(nèi)皮細(xì)胞，胚胎纖維母細(xì)胞，以及分布于各種器官的結(jié)締組織中〔12〕。Barth等〔13〕對(duì)宮頸上皮內(nèi)CD34間質(zhì)細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞的表達(dá)規(guī)律進(jìn)行了研