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《fas分子與肝細(xì)胞凋亡論文》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、Fas分子與肝細(xì)胞凋亡論文近年來(lái)細(xì)胞分子生物學(xué)領(lǐng)域中的兩個(gè)重要進(jìn)展，即細(xì)胞凋亡概念的提出和Fas分子的分離與鑒定對(duì)肝病的研究有重要影響，加深了人們對(duì)肝細(xì)胞損傷與死亡的認(rèn)識(shí).1993年Ogasaain)，而Fas分子又被稱(chēng)為“死亡受體”［4］.人Fas分子主要分布于活化的T，B淋巴細(xì)胞上，造血細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞上也有表達(dá)，盡管正常人肝細(xì)胞并不表達(dá)Fas分子，但在病變的肝細(xì)胞上卻有廣泛的表達(dá)，且其表達(dá)強(qiáng)度與肝細(xì)胞的損傷程度及肝病的預(yù)后有密切的關(guān)系［5，6］.目前已證實(shí)，肝臟病變時(shí)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞枯否細(xì)胞，肝
2、竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞均可表達(dá)Fas分子或其配體，但因其在表達(dá)的部位不同，其生物學(xué)意義也各不相同［7］.2Fas分子介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳遞機(jī)制Fas分子與其配體，單抗或其自身結(jié)合均可形成二聚體而啟動(dòng)凋亡信號(hào)的傳遞，但Fas分子介導(dǎo)的凋亡信號(hào)的傳遞無(wú)需細(xì)胞核的參與，不伴有基因的活化，并可以導(dǎo)致無(wú)核細(xì)胞凋亡發(fā)生，這與其他凋亡信號(hào)的傳遞有明顯的不同.盡管Fas分子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳遞的詳細(xì)分子生物學(xué)機(jī)制還未完全明確，目前認(rèn)為其主要過(guò)程包括以下步驟［8-12］.①死亡受體分子的活化：由于Fa
3、s分子中的死亡結(jié)構(gòu)域有相互聚集的傾向，死亡配體與其相應(yīng)的死亡受體(Fas-FasL)結(jié)合后誘導(dǎo)Fas分子中的死亡結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)接器蛋白(adaptorportein)分子中的死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合，轉(zhuǎn)接器蛋白又稱(chēng)Fas分子相關(guān)蛋白(Fas-associateddeathdormain,FADD).②凋亡酶體(apoptosome)的形成：FADD分子的另一端含有可與胱冬酶原-8(pro-csapase-8)相結(jié)合的死亡效應(yīng)器結(jié)構(gòu)域(deatheffectordormain,DED),誘導(dǎo)兩者的結(jié)合.這樣由Fas
4、-FasL-FADD-Pro-caspase8串聯(lián)構(gòu)成的復(fù)合物稱(chēng)為“凋亡酶體”.③胱冬酶(caspase-8)家族的活化：胱冬酶被認(rèn)為是凋亡效應(yīng)器酶，凋亡酶體中由于胱冬酶原的聚集而導(dǎo)致自身的水解與活化形成有活性的胱冬酶-8(caspase-8)，并可以依次激活其同源酶家族中的其他酶原形成自身激活瀑布(如caspase-8...caspase6,7...caspase3)，而胱冬酶-3可以激活DNA降解酶，降解DNA為特異性片段導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生.3Fas分子在肝內(nèi)表達(dá)的生物學(xué)意義肝內(nèi)多種細(xì)胞可以被誘
5、導(dǎo)而表達(dá)Fas分子，但其表達(dá)的細(xì)胞不同，強(qiáng)度不同而具有不同的生物學(xué)意義.3.1在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)uschenetal［7］在內(nèi)毒素刺激的小鼠原代培養(yǎng)枯否細(xì)胞，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素刺激后，枯否細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞上FasL分子表達(dá)增加，并可見(jiàn)可溶性Fas的分泌，而肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上僅見(jiàn)Fas分子表達(dá)的增加，未見(jiàn)Fas分子表達(dá)的改變，這提示枯否細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞是Fas分子介導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡的主要調(diào)節(jié)者，即枯否細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)FasL的強(qiáng)度部分決定肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡及損傷的程度.其生物學(xué)意
6、義可能還包括清除肝內(nèi)激活的過(guò)多的淋巴細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡，避免對(duì)肝細(xì)胞的過(guò)度損傷.而血清可溶性Fas分子升高的意義可能在于阻斷FasL的生物學(xué)作用，避免過(guò)度的肝細(xì)胞凋亡的發(fā)生.3.4在肝內(nèi)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上的表達(dá)FasL主要表達(dá)在激活的NK及T淋巴細(xì)胞上，以旁分泌機(jī)制介導(dǎo)周?chē)?xì)胞的細(xì)胞毒活性，或以自分泌機(jī)制啟動(dòng)激活誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡(activation-inducedcelldeath,AICD)而“自殺”.RT-PCR檢測(cè)小鼠新鮮分離的肝內(nèi)NK細(xì)胞顯示，肝內(nèi)未受抗原刺激的NK細(xì)胞具有結(jié)構(gòu)性表達(dá)FasL的功能
7、，能殺死轉(zhuǎn)染Fas的淋巴細(xì)胞，而對(duì)Fas表達(dá)陰性的間質(zhì)細(xì)胞無(wú)作用，在給以可溶性Fas分子的Fc片段可以阻斷這種殺傷［15］.人靜息的NK細(xì)胞并不表達(dá)FasL,但被刺激和誘導(dǎo)(如IL-2誘導(dǎo))后可以表達(dá)，并特異性地殺傷表達(dá)Fas的細(xì)胞，血清IL-2濃度的升高是細(xì)胞免疫激活的標(biāo)志，這提示炎癥時(shí)肝內(nèi)NK細(xì)胞的激活可以殺傷表達(dá)Fas的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，參與肝細(xì)胞損傷的調(diào)節(jié).4肝細(xì)胞Fas分子表達(dá)的干預(yù)與調(diào)節(jié)由于Fas分子系統(tǒng)在肝細(xì)胞上表達(dá)的廣泛性與復(fù)雜性，參與肝細(xì)胞凋亡的調(diào)控，在肝細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中具有重要意義
8、，因此，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞Fas分子的表達(dá)及其信號(hào)傳遞就具有及其重要的意義.4.1誘導(dǎo)Fas分子的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡細(xì)胞凋亡是宿主清除病毒感染細(xì)胞的有效抗病毒機(jī)制，可以被CTL所觸發(fā)，也可以被炎性細(xì)胞因子或病毒裂解細(xì)胞的產(chǎn)物所誘導(dǎo).某些病毒如Bcl-2同源病毒E1B19K編碼的病毒蛋白可以抑制Fas分子凋亡信號(hào)傳遞的效應(yīng)酶——胱冬酶的激活而抑制病毒感染細(xì)胞的凋亡，使病毒感染細(xì)胞不能被清除而導(dǎo)致病毒感染的慢性化.Bertinetal［16］發(fā)現(xiàn)，馬皰疹病毒Ⅱ型(EHV-2)
