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1、Fas分子與肝細胞凋亡 近年來細胞分子生物學領域中的兩個重要進展，即細胞凋亡概念的提出和Fas分子的分離與鑒定對肝病的研究有重要影響，加深了人們對肝細胞損傷與死亡的認識.1993年Ogasaain)，而Fas分子又被稱為“死亡受體”［4］. 人Fas分子主要分布于活化的T，B淋巴細胞上，造血細胞及多種腫瘤細胞上也有表達，盡管正常人肝細胞并不表達Fas分子，但在病變的肝細胞上卻有廣泛的表達，且其表達強度與肝細胞的損傷程度及肝病的預后有密切的關系［5，6］.目前已證實，肝臟病變時，肝實質細胞枯否細胞，肝竇內皮細胞和肝內浸潤的淋巴細胞均可表
2、達Fas分子或其配體，但因其在表達的部位不同，其生物學意義也各不相同［7］. 2 Fas分子介導的肝細胞凋亡的信號傳遞機制 Fas分子與其配體，單抗或其自身結合均可形成二聚體而啟動凋亡信號的傳遞，但Fas分子介導的凋亡信號的傳遞無需細胞核的參與，不伴有基因的活化，并可以導致無核細胞凋亡發(fā)生，這與其他凋亡信號的傳遞有明顯的不同. 盡管Fas分子介導的細胞凋亡的信號傳遞的詳細分子生物學機制還未完全明確，目前認為其主要過程包括以下步驟［8-12］.①死亡受體分子的活化：由于Fas分子中的死亡結構域有相互聚集的傾向，死亡配體與其相應的死亡受
3、體(Fas-FasL)結合后誘導Fas分子中的死亡結構域與轉接器蛋白(adaptorportEin)分子中的死亡結構域結合，轉接器蛋白又稱Fas分子相關蛋白(Fas-associateddeathdormain,FADD).②凋亡酶體(apoptosome)的形成：FADD分子的另一端含有可與胱冬酶原-8(pro-csapase-8)相結合的死亡效應器結構域(deatheffectordormain,DED),誘導兩者的結合.這樣由Fas-FasL-FADD-Pro-caspase8串聯構成的復合物稱為“凋亡酶體”.③胱冬酶(caspas
4、e-8)家族的活化：胱冬酶被認為是凋亡效應器酶，凋亡酶體中由于胱冬酶原的聚集而導致自身的水解與活化形成有活性的胱冬酶-8(caspase-8)，并可以依次激活其同源酶家族中的其他酶原形成自身激活瀑布(如caspase-8...caspase6,7...caspase3)，而胱冬酶-3可以激活DNA降解酶，降解DNA為特異性片段導致細胞凋亡的發(fā)生. 3 Fas分子在肝內表達的生物學意義 肝內多種細胞可以被誘導而表達Fas分子，但其表達的細胞不同，強度不同而具有不同的生物學意義. 3.1 在肝實質細胞上的表達 uschenetal［7］
5、在內毒素刺激的小鼠原代培養(yǎng)枯否細胞，肝竇內皮細胞和肝實質細胞上發(fā)現，內毒素刺激后，枯否細胞和肝竇內皮細胞上FasL分子表達增加，并可見可溶性Fas的分泌，而肝實質細胞上僅見Fas分子表達的增加，未見Fas分子表達的改變，這提示枯否細胞和肝竇內皮細胞是Fas分子介導肝實質細胞凋亡的主要調節(jié)者，即枯否細胞和肝竇內皮細胞表達FasL的強度部分決定肝實質細胞凋亡及損傷的程度.其生物學意義可能還包括清除肝內激活的過多的淋巴細胞，促進其凋亡，避免對肝細胞的過度損傷.而血清可溶性Fas分子升高的意義可能在于阻斷FasL的生物學作用，避免過度的肝細胞凋亡
6、的發(fā)生. 3.4 在肝內浸潤淋巴細胞上的表達 FasL主要表達在激活的NK及T淋巴細胞上，以旁分泌機制介導周圍細胞的細胞毒活性，或以自分泌機制啟動激活誘導的細胞凋亡(activation-inducedcelldeath,AICD)而“自殺”.RT-PCR檢測小鼠新鮮分離的肝內NK細胞顯示，肝內未受抗原刺激的NK細胞具有結構性表達FasL的功能，能殺死轉染Fas的淋巴細胞，而對Fas表達陰性的間質細胞無作用，在給以可溶性Fas分子的Fc片段可以阻斷這種殺傷［15］.人靜息的NK細胞并不表達FasL,但被刺激和誘導(如IL-2誘導)后可以
7、表達，并特異性地殺傷表達Fas的細胞，血清IL-2濃度的升高是細胞免疫激活的標志，這提示炎癥時肝內NK細胞的激活可以殺傷表達Fas的肝實質細胞，參與肝細胞損傷的調節(jié). 4 肝細胞Fas分子表達的干預與調節(jié) 由于Fas分子系統(tǒng)在肝細胞上表達的廣泛性與復雜性，參與肝細胞凋亡的調控，在肝細胞功能穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中具有重要意義，因此，調節(jié)肝細胞Fas分子的表達及其信號傳遞就具有及其重要的意義. 4.1 誘導Fas分子的表達，促進肝細胞的凋亡 細胞凋亡是宿主清除病毒感染細胞的有效抗病毒機制，可以被CTL所觸發(fā)，也可以被炎性細胞因子或病毒裂解細胞的產
8、物所誘導.某些病毒如Bcl-2同源病毒E1B19K編碼的病毒蛋白可以抑制Fas分子凋亡信號傳遞的效應酶——胱冬酶的激活而抑制病毒感染細胞的凋亡，使病毒感染細胞不能被清除而導致病毒感染的慢性化.
