醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文fas分子與肝細(xì)胞凋亡

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1、Fas分子與肝細(xì)胞凋亡姓名，2014年6月25日Fas分子與肝細(xì)胞凋亡近年來(lái)細(xì)胞分子生物學(xué)領(lǐng)域屮的兩個(gè)重要進(jìn)展，即細(xì)胞凋亡概念的提出和Fas分子的分離與鑒定對(duì)肝病的研究宥重耍影響，加深了人們對(duì)肝細(xì)胞損傷與死亡的認(rèn)識(shí).1993年Ogasawaraetal[1]進(jìn)行的Fas雄抗毒性實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Fas分子系統(tǒng)在肝細(xì)胞凋亡或損傷屮發(fā)揮著極其重要的作用，揭開(kāi)了Fas分子對(duì)肝細(xì)胞功能調(diào)節(jié)研究的序幕.研究證實(shí)，F(xiàn)as分子系統(tǒng)既與肝細(xì)胞損傷有關(guān)也與肝細(xì)胞的整體功能調(diào)節(jié)有關(guān)[2,3]?1Fas分子人Fas分子定位于10號(hào)染色體q23,cDNA長(zhǎng)度為2534bp,編碼325個(gè)氨基酸殘基36KD的I型跨膜糖蛋白，

2、分子結(jié)構(gòu)包括3個(gè)部分，膜外的N末端區(qū),跨膜區(qū)和膜內(nèi)的C末端區(qū).膜外區(qū)為155個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽區(qū)，其氨基酸序列和對(duì)保守且具有膜受體特征，當(dāng)與其配體FasL結(jié)合后啟動(dòng)凋亡信號(hào)的跨膜傳遞，跨膜區(qū)位于分子結(jié)構(gòu)的屮段，由15個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，構(gòu)成胞質(zhì)區(qū)的145個(gè)氨基酸殘基中的80個(gè)在傳遞凋亡信號(hào)中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，故將該區(qū)稱為“死亡區(qū)域”(deathdormain)，而Fas分子又被稱為“死亡受體”[4].人Fas分子主要分布?丁?活化的T,B淋巴細(xì)胞上，造血細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞上也宥表達(dá)，盡管正常人肝細(xì)胞并不表達(dá)Fas分子，但在病變的肝細(xì)胞上卻宥廣泛的表達(dá)，且其表達(dá)強(qiáng)度與肝細(xì)胞的損傷程度及肝病

3、的預(yù)后冇密切的關(guān)系[5,6].口前已證實(shí)，肝臟病變時(shí)，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞枯否細(xì)胞，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞均可表達(dá)Fas分子或其配體，但因其在表達(dá)的部位不同，其生物學(xué)意義也各不相同[7].2Fas分+介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳遞機(jī)制Fas分子與其配體，單抗或其H身結(jié)合均可形成二聚體而啟動(dòng)凋亡信號(hào)的傳遞，但Fas分了介導(dǎo)的凋亡信號(hào)的傳遞無(wú)需細(xì)胞核的參與，不伴宥基因的活化，并口j*以導(dǎo)致無(wú)核細(xì)胞凋亡發(fā)生，這與其他凋亡信號(hào)的傳遞有明顯的不同.盡管Fas分子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳遞的詳細(xì)分子生物學(xué)機(jī)制還未完全明確，目前認(rèn)為其主耍過(guò)程包括以下步驟[8-12].①死亡受體分子的活化：由于Fas分+中的死

4、亡結(jié)構(gòu)域冇相互聚集的傾h'd,死亡配體與其相應(yīng)的死亡受體(Fas-FasL)結(jié)合后誘導(dǎo)Fas分子屮的死亡結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)接器蛋白(adaptorportein)分子巾的死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合，轉(zhuǎn)接器蛋D乂稱Fas分子相關(guān)蛋白(Fas-associateddeathdormain，F(xiàn)ADD).②凋亡酶體(apoptosome)的形成：FADD分子的兒一端含冇可與胱冬酶原-8(pro-csapase-8)相結(jié)合的死亡效極器結(jié)構(gòu)域(deatheffectordormain,DED)，誘導(dǎo)兩者的結(jié)合.這樣由Fas-FasL-FADD-Pro-caspase8串聯(lián)構(gòu)成的復(fù)合物稱為“凋亡酶體”.③胱冬酶(caspa

5、se-8)家族的活化：胱冬酶被認(rèn)為是凋亡效應(yīng)器酶，凋亡酶體中由于胱冬酶原的聚集而導(dǎo)致自身的水解與活化形成有活性的胱冬?-8(caspase-8),并可以依次激活其同源酶家族屮的芄他酶原形成A身激活瀑布(如caspase-8...caspase6,7...caspase3),而胱冬酶-3XT以激活DNA降解酶，降解DNA為特異性片段導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生.1Fas分子在肝內(nèi)表達(dá)的生物學(xué)意義肝內(nèi)多種細(xì)胞可以被誘導(dǎo)而表達(dá)Fas分子，但其表達(dá)的細(xì)胞不同，強(qiáng)度不同而具有不同的生物學(xué)意義.3.1在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上的表込Weintraubetal[13]在Fas和FasL基雙缺陷小鼠(B6/lprgld)模型上

6、發(fā)現(xiàn)，盡管小鼠能正常的發(fā)育與生長(zhǎng)，但在無(wú)任何炎癥刺激時(shí)肝內(nèi)即有大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，而向肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入微量的Fas并給以弱刺激即可以誘異廣泛的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡，提示Fas分子在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)對(duì)肝細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)具宥極其重要的意義.最近的研究還證實(shí)Fas分子介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡是各型肝病的肝細(xì)胞損傷與死亡的主要機(jī)制之一，F(xiàn)as分子在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)強(qiáng)度與HBV和HCV在體內(nèi)的復(fù)制程度奮關(guān)，并與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷程度和一致.敁然，病毒性肝炎時(shí)Fas分子在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)的生物學(xué)意義在于清除焫毒感染細(xì)胞而避免誘發(fā)過(guò)度的炎癥反應(yīng)而使:IP.感染細(xì)胞受累.業(yè)已證明Fas分子介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，即肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

7、的損傷是原位肝移植后排斥反應(yīng)吋肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷的主要機(jī)制[14].3.2在肝星型細(xì)胞上的表達(dá)在肝組織損傷過(guò)程屮，肝星型細(xì)胞(hepaticstellatecell,HSC)從靜止型向激活型轉(zhuǎn)變，并成為肝組織損傷修復(fù)過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源.Saileetal[5]對(duì)體外體內(nèi)的FSC激活后的轉(zhuǎn)歸研究發(fā)現(xiàn)，靜止的FSC無(wú)凋亡現(xiàn)象，但隨著吋間的延長(zhǎng)，凋亡現(xiàn)象逐漸增加，過(guò)度型8%+5%，激活型18%+8%,同時(shí)伴有Fas/Fa