腎素血管緊張素系統(tǒng)

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1、第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-AngiotensinSystemInhibitors血管緊張素原angiotensinogen血管緊張素IangiotensinIRAS激肽釋放酶激肽原緩激肽失活肽腎素—血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystemRAS）血管緊張素IIAngiotensinII（AngII）腎素糜蛋白酶chymaseACE（激肽酶II）腎素－血管緊張素系統(tǒng)（Renin-AngiotensinSystem，RAS）激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（Kallikrein-KininSys

2、tem，KKS）在許多組織如心臟、血管、腦、腎等組織中也發(fā)現(xiàn)有腎素、血管緊張素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶mRNA的表達(dá)，提示尚存在局部組織的腎素－血管緊張素系統(tǒng)。局部組織的腎素—血管緊張素系統(tǒng)局部組織的RAS對組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。（一）對血管、血壓的影響（二）對心臟的影響（三）對腎臟的影響（四）對腎上腺皮質(zhì)的影響腎素－血管緊張素系統(tǒng)的功能（一）對血管、血壓的影響AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血壓:直接收縮血管平滑肌易化外周交感神經(jīng)沖動的傳遞促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，激活

3、多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的肥大與增生。（二）對心臟的影響正性肌力和正性頻率作用心肌細(xì)胞產(chǎn)生的AngⅡ以自分泌方式，直接作用于心肌AT1受體，產(chǎn)生正性肌力作用，或通過旁分泌方式，促進(jìn)心交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。2.致心肌肥厚與重構(gòu)通過肌醇磷脂信使系統(tǒng)，可促進(jìn)癌基因c-Fos,c-myc的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成，促使心肌肥大。局部產(chǎn)生的AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo):（二）對心臟的影響2.致心肌肥厚與重構(gòu)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增生，使其DNA及蛋白質(zhì)合成增加，纖維粘連蛋白基因上調(diào)。AngⅡ促進(jìn)基因重組，使心肌

4、胚胎型基因表達(dá)增強(qiáng)。局部產(chǎn)生的AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo):（三）對腎臟的作用使腎小球入球、出球小動脈收縮，降低腎血流量低濃度時，可增加近曲小管對鈉離子的重吸收；高濃度則抑制引起腎小球血管增生重構(gòu)（四）對腎上腺皮質(zhì)的影響促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化的作用，促使心肌肥厚重構(gòu)醛固酮分泌保鈉排鉀，水鈉潴留，血容量、血壓激活興奮分解激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（KKS）激肽B2受體激肽酶Ⅱ（ACE）激肽釋放酶失活肽緩激肽磷脂酶CIP3、Ca2+↑NO合酶、磷脂酶A2興奮NO、PGI2↑舒張血管，降低血壓；抗血小板聚集；抗心血管增生重構(gòu)激肽原???血管緊張

5、素Ⅰ血管緊張素原血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）（激肽酶Ⅱ）AT2血管緊張素Ⅱ效應(yīng)AT1腎素一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsACEI明顯的降壓作用、平穩(wěn)降壓不引起反射性心率加快不易產(chǎn)生耐受性1.降壓作用2.對血流動力學(xué)的影響擴(kuò)張動靜脈，外周阻力減少醛固酮分泌，血容量，血壓特點(diǎn)：對正常人，不影響心排出量對慢性心功能不全者，可降低心前后負(fù)荷，改善心功能?？稍黾有?、腦、腎血流量3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化作用減少氧自由基產(chǎn)生抑制bradykinin降解促進(jìn)NO及

6、PGI2生成促進(jìn)LDL的氧化及巨噬細(xì)胞功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移高血壓、心力衰竭、動脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。延緩其動脈粥樣硬化病變的進(jìn)程。逆轉(zhuǎn)降低高血壓、慢性心功能不全病人心臟的前、后負(fù)荷減少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ?qū)π募〖把芷交〖?xì)胞的促增生作用減輕aldosterone的促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化作用4.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)4.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)逆轉(zhuǎn)左室重量指數(shù)達(dá)13％改善心臟的收縮和舒張功能增加冠狀動脈血流量降低動脈壁中層的厚度增加動脈的順應(yīng)性改善組織的血流動力學(xué)5.對腎臟的保護(hù)作用

7、擴(kuò)張腎出球小動脈，使腎小球毛細(xì)血管壓力降低。抑制腎小球間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白積聚，防止或減輕腎小球硬化病變。6.對胰島素敏感性的影響增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性。實(shí)驗表明此作用可能和緩激肽B2受體有關(guān)。降壓作用對血流動力學(xué)的影響保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動脈粥樣硬化作用阻止心血管病理性重構(gòu)對腎臟的保護(hù)作用對胰島素敏感性的影響【藥理作用】Zn2+H+ACEcaptopril抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性ACEI的作用及機(jī)制ACEI的降壓機(jī)制ACE腎素－血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS)ACE

8、I激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（kallikrein-kininsystem,KKS)抑制循環(huán)及局部組織中的ACE減少緩激肽的降解抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放清除自由基和抗氧化作用ACEI的作用機(jī)制☆☆☆抑制循環(huán)中ACEAngⅡ和醛固酮濃度降低血管擴(kuò)張和血容量降低局部組織中的ACE用ACEI初期降低血壓