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1、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理Chapter23Pharmacologyofrenin-angiotensionsystem腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥理一、腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及意義（了解）二、腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻斷劑①作用特點(diǎn)及應(yīng)用（掌握）②ACEI與AT1-R阻斷劑合用（熟悉）③常用藥（熟悉）3、醛固酮-R阻斷劑（見(jiàn)利尿劑）參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié):SympatheticnervoussystemNA,AD體液調(diào)
2、節(jié):RAAS-------BK-PGSET（endothelin內(nèi)皮素）：收縮血管，正性肌力，心室重構(gòu)EDRF(endotheliumderivedrelaxingfactorNO)：擴(kuò)血管，逆轉(zhuǎn)心肌血管重構(gòu)，抑制心肌收縮，抗血小板聚集AVP（argininevasopressin精氨酸加壓素）：收縮血管ANP、BNP（atrialnatriureticpolypeptide心房利鈉肽、brainnatriureticpeptide腦利鈉肽）：舒血管、減少水鈉潴留腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激肽系統(tǒng)(Renin-angiotensin-ald
3、osteronesystemRAAS)(kininsystem)血漿組織血管緊張素原(肝)激肽原腎素(腎)激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ(血漿)緩激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血漿)ACE血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)腎,心,腦,血管分布失活B2-RPLC(+)血管緊多數(shù)AT1-R少數(shù)AT2-R張素Ⅲ長(zhǎng)期NOS+胞內(nèi)鈣IP3醛固酮CANA心血管細(xì)胞凋亡NOPLA2血管+,心+增生水鈉潴留血管擴(kuò)張PGI2血壓血壓,抗心,血管增生ACEIAT1-R阻斷劑螺內(nèi)酯交感張力↑(cAMP↑)腎內(nèi)壓力↓Na+↓擴(kuò)血管因素(AngⅡ↓)(Ca2+拮抗劑)(NO/D
4、AANP/BK)AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌AngII）促生長(zhǎng)作用：1、直接促生長(zhǎng)作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。2、快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。血漿AngII組織AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活核蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中
5、重要基因促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)意義:1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償，后期失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過(guò)程中，RAAS亢進(jìn)，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的順應(yīng)性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液因素。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利是人類研制成功的第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，至今已有20年的歷史，在心血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。目前卡托普利已在全世界80多個(gè)國(guó)
6、家得到廣泛使用?，F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的ACEI至少有17種，它們有共同的藥理作用，目前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。ACEI一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類（了解） ⒈ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)CEI與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性。 現(xiàn)有藥物與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類： ⑴巰基（－SH）結(jié)合：如卡托普利 ⑵羧基（－COOH）結(jié)合：如依那普利、雷米普利、培哚普利等 ⑶磷酸基（－POO）結(jié)合：如福辛普利 ▲藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點(diǎn)”數(shù)目決定藥物 作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。 ▲含羧基的ACEI作用強(qiáng)、持久。⒉活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合
7、的必須是－SH、－POO、－COOH，有些藥（依那普利、福辛普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。應(yīng)用醛固酮減少 血管擴(kuò)張NA，CA減少 阻止心血管病理性重構(gòu)NO及PGI2合成增加保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用胰島素增敏作用高血壓CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓緩激肽堆積減少AngⅡ生成心、血管保護(hù)作用二、藥理作用高血壓:降壓的一線藥.▲對(duì)伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。▲輕中度高血壓(單用),合用利尿藥增效,比單純加量更有效.▲重癥/頑固性高血壓
8、，合用利尿藥/β-R阻斷劑。長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無(wú)耐受性，停藥不反跳。保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗AS作用逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、AS引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)
