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1、教學(xué)基本要求（ACEI）掌握血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉常用ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的特點(diǎn)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理Renin-angiotensinSystem張崇藥學(xué)院藥理學(xué)教研室BP160/110mmHg,口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心臟向兩側(cè)擴(kuò)大，雙下肢浮腫。心電：竇性心動(dòng)過速、左室肥厚。診斷：高血壓?、蚱?、慢性充血性心力衰竭。病例第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）構(gòu)成RAS是由腎素、血管緊張素及其受體組成的體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管正常生理功能及高血壓、心肌肥厚
2、、充血性心衰等方面起重要作用。糜酶旁路卡托普利阻斷RAS的病理作用可從上述三個(gè)位點(diǎn)著手1.抑制腎素以減少血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管AngⅠ；2.抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶以減少AngⅡ的產(chǎn)生；3.拮抗AT1受體以阻斷其升壓及其它病理作用。腎素抑制劑：能有效的、高度選擇性抑制RAS系統(tǒng)，具有抗交感作用，對腎臟的保護(hù)作用強(qiáng)于ACTI和AT1拮抗劑，預(yù)期副作用小。第一代腎素抑制劑：屬肽類，雷米克林、依那克林具有生物利用度低，口服有首過效應(yīng)，易為蛋白酶水解等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用價(jià)值低。第二代腎素抑制劑：非肽類，阿利吉侖，口服有效，持續(xù)降壓24h以上，200
3、7年FDA批準(zhǔn)上市，2010年3月中國上市，用于高血壓的治療。第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥常用藥：卡托普利（captopril）；依那普利；賴諾普利；苯那普利；福辛普利等CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensinconvertingenzyme一、ACEI研究發(fā)展史：1965年，由塞爾吉奧·恩里克·費(fèi)費(fèi)拉領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)巴西研究小組在南美蝮蛇毒液中發(fā)現(xiàn)了一種肽，可以令血管擴(kuò)張，從而降低血壓。這種肽后被統(tǒng)稱為緩
4、激肽增強(qiáng)因子，后來利用它研制出ACEI?？ㄍ衅绽鲜兄两裆鲜?16在研>80種鹽酸貝那普利片第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥作用機(jī)制：抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）1.AngⅡ的生成↓血管擴(kuò)張，醛固酮生成減少→血壓下降抑制心血管細(xì)胞增生肥大→抗心血管重構(gòu)2.緩激肽的降解↓緩激肽↑→激活緩激肽B2受體→NO↑和PGI2↑→舒張血管、降低血壓、抑制血小板聚集；抑制心血管細(xì)胞增生肥大、抗心血管重構(gòu)；對抗自由基，抗心肌缺血，保護(hù)心臟作用；增敏胰島素受體。二、藥理作用應(yīng)用醛固酮減少 血管擴(kuò)張阻止心血管病理性重構(gòu)抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用胰島素增敏作
5、用高血壓CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓緩激肽堆積減少AngⅡ生成心、血管保護(hù)作用三、不良反應(yīng)：輕微。⒈首劑低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。⒉腎功能損傷：對腎動(dòng)脈阻塞/腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎病，用后會加重腎功能損傷，由于影響AngⅡ?qū)Τ銮蛐?dòng)脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導(dǎo)致濾過率與腎功能降低。AngⅡ減少三、不良反應(yīng)：輕微。⒊咳嗽（6-12%）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因可能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關(guān)。⒋血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻部與緩激肽增多有關(guān)。5.低血糖：特別是卡托普利增強(qiáng)對
6、胰島素的敏感性。醛固酮減少⒍高血鉀:AngII減少，引起醛固酮減少，有個(gè)體差異在腎功能障礙及同時(shí)服保鉀利尿劑者更多見。⒎妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。緩激肽增多三、不良反應(yīng)：輕微。⒈首劑低血壓⒉腎功能損傷：⒊咳嗽：無痰干咳⒋血管神經(jīng)性水腫：5.低血糖：醛固酮減少⒍高血鉀:⒎妊娠與哺乳：AngⅡ減少緩激肽增多常用ACE抑制藥的特點(diǎn)卡托普利(captopril)第一個(gè)用于臨床【藥理作用】直接抑制ACE的作用胰島素敏感性增高【體內(nèi)過程】口服吸收快,生物利用度為75%,宜在進(jìn)餐前1h服用。T1/2為2h?！九R床應(yīng)用】高血壓充血性心力衰竭心肌
7、梗死糖尿病性腎?。篎DA唯一批準(zhǔn)應(yīng)用的ACE抑制藥【不良反應(yīng)】咳嗽、因含－SH，青霉胺樣反應(yīng)（味覺障礙、皮疹、中性粒細(xì)胞減少）第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥一、特點(diǎn)：受體水平阻斷RAS，拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，作用專一對AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。治療高血壓、心衰療效與ACEI相似。常用藥：氯沙坦、纈沙坦、坎替沙坦、依普沙坦AT1受體拮抗藥與ACEI比較及合用問題：1、機(jī)制不同2、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多,不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，
8、可改用AT1受體拮抗藥。3、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。4、但缺乏緩激肽-NO途徑的心血管保護(hù)作用，抗心血管重構(gòu)作用弱。ACEI作用特點(diǎn)相反，兩藥合用療效相加，不良反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。氯沙坦（los
