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《一種新的頭孢吡肟合成工藝論文》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、一種新的頭孢吡肟合成工藝論文【摘要】以GCLE為原料，先鹵代活化C-3位后進(jìn)行親核取代反應(yīng)，“一鍋法”脫去C-7位、C-2位保護(hù)，再進(jìn)行C-7位縮合得到頭孢吡肟。該工藝所得目標(biāo)化合物質(zhì)量好，總收率為36%，且簡(jiǎn)捷、易于產(chǎn)業(yè)化。【關(guān)鍵詞】頭孢吡肟；GCLE；一鍋法；合成ABSTRACTCefepimeGCLEvianucleophilicsubstitutiononC-3position,one-potcleavageofC-7andC-2protectinggroupandcondensationonC-7position.Agoodqualityproductet
2、hodple,rapidandeasytoscaleupindustrially.KEYR(500Hz，CDCl3)，δ2.15～2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(S，3H，N+CH3)，3.58～3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J=7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(S，3H，OCH3)，4.2(ABq，J=13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J=14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(S，1H，C-6，β-lactam)，5.15(S，2H，COCH2)，5.41(dd，J
3、=4.0Hz，J=8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，NH)。13C-NMR(500Hz，CDCl3)δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，
4、171.86。Scheme1Syntheticrouteofcefepime(2)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-頭孢烷酸鹵化物(II)的制備將化合物I(10g，未精制)加至二氯甲烷(50ml)中，攪拌，冷卻至0℃，滴加吡啶(2.4ml)，加畢冷至-10℃，滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30ml)溶液，保持反應(yīng)液-10℃反應(yīng)1h，再滴加甲醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物，攪拌3～5h(TLC監(jiān)測(cè))。向其中加入冷水20ml進(jìn)行萃取，分相，有機(jī)相再用5ml水抽提，合并水相，用活性碳脫色，過濾后濾液用25%氨水調(diào)pH至2～2.5，丙酮析晶，冰浴
5、攪拌養(yǎng)晶1h后過濾并干燥得到類白色固體2.77g，收率52.25%，HPLC檢測(cè)純度(≥90%)。產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致［13］。(3)鹽酸頭孢吡肟的制備將化合物II(2.5g)加至90%乙醇(20ml)中，0～5℃滴加三乙胺至溶清，再加入氨噻肟側(cè)鏈活性酯(2.8g)，攪拌反應(yīng)2h，加鹽酸調(diào)pH1.5，滴加丙酮析晶，抽濾，洗滌，真空干燥，得到鹽酸頭孢吡肟粗品3.05g，收率75.04%，產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與對(duì)照品一致。通過進(jìn)一步無菌精制可得符合原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸頭孢吡肟。2結(jié)果與討論由于采用GCLE的2位、7位活性基團(tuán)已被保護(hù)，3位甲基上的氯有一定活性，因而3位反應(yīng)
6、容易進(jìn)行，與7-ACA為原料相比亦較專一，其它副反應(yīng)少，產(chǎn)品質(zhì)量較好。N-甲基吡咯烷堿性較強(qiáng)，在C-3位上進(jìn)行親核取代時(shí)可致頭孢母核中六員環(huán)中雙鍵發(fā)生遷移形成△3異構(gòu)體，因此化合物I合成收率雖高，但存在較多△3異構(gòu)體，通過選擇各種不同極性的溶劑，改變反應(yīng)溫度和緩慢并稀釋的加料方式等，降低反應(yīng)速度和反應(yīng)強(qiáng)度，減少異構(gòu)體的形成，△3異構(gòu)體可控制到20%以內(nèi)；雖然有些溶劑體系可使△3異構(gòu)體顯著減少，但從環(huán)保和成本等諸多因素考慮，最后選定本工藝。在關(guān)鍵母核7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-頭孢烷酸鹵化物II的合成中，通過結(jié)晶純化可以去除△3異構(gòu)體。以7-氨基-
7、3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-2-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯鹵化物I為原料“一鍋煮”進(jìn)行脫7-位和2-位的保護(hù)基是本實(shí)驗(yàn)方案的關(guān)鍵步驟和特點(diǎn)。在本步反應(yīng)中控制反應(yīng)速度，注意加料方式和溫度控制可以保證反應(yīng)正常進(jìn)行。本工藝在目前GCLE原料價(jià)格較高的情況下，與7-ACA為原料制備工藝相比成本并不具備優(yōu)勢(shì)［18，19］，但作為一條全新合成路線，通過進(jìn)一步改進(jìn)可為一條適合產(chǎn)業(yè)化的合成工藝路線。致謝：衷心感謝文青、陳仕勇、陳雙環(huán)、余榮翠、劉紅英等對(duì)本研究作出的貢獻(xiàn)?！?/p>
