鹽酸頭孢吡肟的合成研究

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1、謹以此文獻給我的導師和我的親人……～…一孫建強ｆＩＩＩＩＩＩＩＩＩＩＩ１１１１ＩＩ＼１９２６４０６鹽酸頭孢吡肟的合成研究指導教師簽字：肄學位論文完成日期：．．誣?。掏海病欤疝q委員會成員簽字：盤》＆叢盥囊齄獨創(chuàng)聲明本人聲明所呈交的學位論文是本人在導師指導下進行的研究工作及取得的研究成果。據我所知，除了文中特別加以標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含未獲得（洼！塑造查墓絲盂要掛別直盟數(shù)！奎攔亙窒２或其他教育機構的學位或證書使用過的材料。與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均己在論文中作了明確的說明并表示謝意。學位敝作者

2、躲畚３、蝴簽字嗍加曠籮月ｚｃ１日學位論文版權使用授權書本學位論文作者完全了解學校有關保留、使用學位論文的規(guī)定，并同意以下事項：１、學校有權保留并向國家有關部門或機構送交論文的復印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。２、學?？梢詫W位論文的全部或部分內容編入有關數(shù)據庫進行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復制手段保存、匯編學位論文。同時授權清華大學”中國學術期刊（光盤版）電子雜志社”用于出版和編入ＣＮＫＩ《中國知識資源總庫》，授權中國科學技術信息研究所將本學位論文收錄到《中國學位論文全文數(shù)據庫》。（保密的學位論文在解密后適用本授權書）學位淪文睹者名舞Ｋ犯孫導師簽字托虬

3、簽字日期沙簽¨¨≯年歲月１日簽字日期叫氣專年月坼ｆ囊聲鹽酸頭孢吡肟的合成研究鹽酸頭孢吡肟的合成研究摘要鹽酸頭孢吡肟（Ｃｅｆｅｐｉｍｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）是２０世紀９０年代Ｉ芻ＢＭＳ公司開發(fā)的第四代頭孢菌素類藥物，１９８３年首次報道合成方法，１９９３年在瑞典首次上市，作為第一個上市的第四代頭孢菌素，目前已用于臨床治療多種細菌感染疾病。鹽酸頭孢吡肟體外抗菌活性譜非常廣，覆蓋了革蘭陽性與革蘭陰性菌，是一個很有前途的治療感染的藥。文獻報道的鹽酸頭孢吡的合成方法尚存在一些不足之處，比如，反應時間長、反應溫度高、工藝反應條件苛刻、產品質量較差等缺點。基于上述缺點，

4、本文對其合成工藝路線進行了改進，以三甲基氯硅烷（ＴＭＳＣｌ）取代了傳統(tǒng)的六甲基二硅胺烷（ＨＭＤＳ）為硅烷化試劑，縮短了反應時間，降低了反應溫度；以廉價易得的二氯甲烷替代文獻中的氟利昂和環(huán)戊烷作為硅烷化和碘代反應的溶劑，縮短了反應時間；以環(huán)戊烷與二氯甲烷新型混合溶劑代替了傳統(tǒng)單一的溶劑進行置換反應，提高了產品的質量，避免了大量△２異構體雜質的生成。本文以７－ＡＣＡ為原料，經硅烷化、碘代、置換、脫保護基、成鹽“一鍋法’’合成了鹽酸頭孢吡肟關鍵中間體７．氨基．３．〔（１．甲基四氫吡咯）甲基〕．３．頭孢．４．羧酸鹽酸鹽（７．ⅧＣＡ），然后與ＡＥ活性酯縮合制得目標產物鹽

5、酸頭孢吡肟粗品，產品經重結晶，高效液相檢測純度大于９９％，總產率達６３％。本文對合成鹽酸頭孢吡肟各步工藝條件進行了考察，得出了最佳的反應條件：反應物配比：以７－ＡＣＡ計，三甲基氯硅烷（ＴＭＳＣｌ）、三甲基碘硅烷（ＴＭＳＤ和Ｎ．甲基吡咯烷（ＮＭＰ）用量分別為２．８、１．８和１．６（摩爾比）；反應溫度和時間：硅烷化反應溫度４５℃，反應時間２．５ｈ；碘代反應溫度０℃，反應時間２．５ｈ；置換反應溫度．１０℃，反應時間１ｈ；７－ＭＰＣＡ與ＡＥ活性酯縮合工藝條件：ＡＥ活性酯與７－ＡＣＡ的摩爾比為０．９，溶劑采用丙酮與水的混合溶劑體系，丙酮與水的體積比４：１。最后采用元素分

6、析（ＥＡ）、紅外光譜分析（ＩＲ）、紫外可見光譜分析（ＵＶ）、核磁Ｉ鹽酸頭孢吡肟的合成研究共振譜分析（１ＨＮＭＲ和１３ＣＮＭＲ）和質譜分析（ＭＳ）等分析手段，確定了所得產物結構，證實了所得產品就是鹽酸頭孢吡肟。關鍵字：頭孢菌素；鹽酸頭孢吡肟；混合溶劑；合成Ｕ鹽酸頭孢吡肟的合成研究ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｐｒｅｐａｒｉｎｇＣｅｆｅｐｉｍｅｈｙｄｒｏｃｈＩｏｒｉｄｅＡｂｓｔｒａｃｔＣｅｆｅｐｉｍｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｉｓｔｈｅｆｏｕｔｈ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｄｒｕｇｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙＢＭＳｃｏｍｐａｎｙｉｎｔｈｅ１

7、９９０ｓ．Ｉｔｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｗａｓｆｉｒｓｔｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎ１９８３．ＩｔｉｓｆｉｒｓｔｌｉｓｔｅｄｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔｉｎＳｗｅｄｅｎｉｎ１９９３ａｓｔｈｅｆｉｒｓｔｆｏｕｔｈ－ｇｅｎｅｍｔｉｏｎｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔｉｔｈａｓｂｅｅｎｕｓｅｄｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｄｉｓｅａｓｅｓ．ＣｅｆｅｐｉｍｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｉｓａｖｅｒｙｐｒｏｍｉｓｉｎｇＩｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｆｅｃｔｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅｗｉｔｈｗｉｄｅｅｘｔｅｒｎａｌａｎｔｉｍｉ

8、ｃｍｂｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙｃｏｖｅｒ