整合素αｖβ3在腫瘤血管生成中的作用論文

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1、整合素αｖβ3在腫瘤血管生成中的作用論文黃云鵬林建華林志雄【摘要】整合素是一種重要的黏附分子，整合素αVβ3是整合素家族中的重要成員。作為內(nèi)皮細胞與細胞外基質(zhì)的橋梁，整合素αVβ3通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的黏附、遷移、增殖、凋亡等功能，在腫瘤血管生成的過程中發(fā)揮重要的作用。整合素αVβ3的單克隆抗體和拮抗劑能抑制腫瘤血管的生成，可能是一種治療腫瘤的新途徑?！娟P(guān)鍵詞】整合素αVβ3腫瘤血管生成整合素(integrins)為細胞黏附分子家族的重要成員之一，是一組廣泛分布于細胞表面的跨膜糖蛋白受體，主要介導(dǎo)細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)

2、（extracellularmatrix,ECM）之間的相互粘附,并介導(dǎo)細胞與ECM之間的雙向信號傳導(dǎo),對細胞的粘附、增殖、分化、轉(zhuǎn)移、凋亡起著重要的調(diào)控作用。最近研究表明整合素在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮重要作用，其中整合素αVβ3的作用尤為重要。本文就αVβ3在腫瘤血管生成中的作用進行探討。1整合素的基本結(jié)構(gòu)和功能整合素是由α和β亞基以非共價鍵結(jié)合而形成的跨膜異二聚體糖蛋白.freelinin，LM），玻璃黏連蛋白（vitronectin，VN），血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)和von

3、分子形成復(fù)合體后在細胞膜的表面積聚成簇，通過β亞基的胞漿部分將信號傳給細胞骨架蛋白。這種由ECM蛋白、整合素和細胞骨架形成的灶性粘附(focaladhesion)是細胞粘附與ECM的基礎(chǔ)，也是整合素介導(dǎo)信號傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這些信號途徑包括Ras、FAK、Src、PI3激酶、MAP激酶、整合素連接激酶（integrinlinkedkinase,ILK）等激活，還可增加細胞內(nèi)pＨ值、Ca2+水平和脂肌醇的合成。整合素通過信號傳導(dǎo)影響細胞的增殖、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡等生物學(xué)行為2。2αVβ3的結(jié)構(gòu)和功能特點αVβ3由αV亞基（CD5

4、1，150kD）和β3亞基（CD61，105kD）形成的跨膜異二聚體糖蛋白，又名VN受體。αVβ3能識別配體分子中的精-甘-天冬序列（arg-gly-asp，RGD）。這類配體包括FN、VN、TSP-1和vMP)的激活。此外，αVβ3可同時粘附MMP和ECM，從而使MMP導(dǎo)向靶目標，通過MMP降解ECM成分為EC遷移提供便利。此外，MMP對ECM的降解可使以儲存形式而無生物學(xué)活性的VEGF4從ECM中釋放出來并具有生物活性，而后者是EC的特異性激活因子。因此認為αVβ3通過MMP參與了EC的激活和遷移。4.2介導(dǎo)內(nèi)皮細胞

5、增殖激活后的EC增殖是微血管生成的一個重要步驟。整合素信號則能控制EC從Ｇ1期進入Ｓ期過程。EC的增殖需要通過整合素與生長因子（groolecule1/A，JAM-1/A)位于靜止EC細胞的連接處，并與αVβ3結(jié)合成一個復(fù)合物。bFGF可分解αVβ3與JAM-1/A形成的復(fù)合物，激活JAM-1/A與αVβ３并通過兩者進行信號傳導(dǎo)。通過抑制JAM-1/A或αVβ3信號可抑制bFGF誘導(dǎo)的血管生成，表明JAM-1/A和αVβ3的信號途徑在bFGF誘導(dǎo)的血管生成是必不可少的。4.５參與VEGF誘導(dǎo)的血管生成HallH等12研究

6、發(fā)現(xiàn)L1Ig6是αVβ3的一種配體?；|(zhì)結(jié)合的L1Ig6或VEGF-A165可刺激雞絨(毛)膜尿囊膜（chickenchorioallantoicmembranes,.freelecriticalregion1，DSCR1），而DSCR1通過與αVβ3相互作用來調(diào)節(jié)EC的粘附和遷移。α1β1，α2β1，αVβ3或αVβ5促進VEGF激活p44/p42、MAPK信號途徑，在血管的生成上出現(xiàn)功能重疊和協(xié)同作用16。Masson-Gadais等17發(fā)現(xiàn)VEGF可通過VEGFR-2和αVβ3將激活應(yīng)力活化蛋白激酶-2/p38(s

7、tress-activatedproteinkinase-2/p38,SAPK2/p38)，F(xiàn)AK信號傳導(dǎo)途徑而調(diào)節(jié)EC遷移和灶狀粘附。SoldiR等18研究發(fā)現(xiàn)：αVβ3介導(dǎo)的EC與ECM之間的粘附對VEGFR-2的激活至關(guān)重要，αVβ3協(xié)同強化了VEGF-A165引起的VEGFR-2的磷酸化及促有絲分裂作用，參與了VEGF-A165對VEGFR-2的完全激活，從而促進血管的生成。HallH等１2研究發(fā)現(xiàn)在αVβ3和VEGFR-2存在共同配體L1Ig6，即使在缺乏外源性VEGF-A165，L1Ig6仍可使VEGFR-2

8、磷酸化，表明VEGFR-2和αVβ3存在著緊密的關(guān)系。4.6誘導(dǎo)環(huán)加氧酶的產(chǎn)生αVβ3和配體的結(jié)合可誘導(dǎo)環(huán)加氧酶（cyclooxygenase，COX）和PG-12的產(chǎn)生。COX已經(jīng)被證明在腫瘤形成和腫瘤周圍的血管生長中起重要的作用。其中，COX-2是一種關(guān)鍵前列腺素合成酶。αVβ3和配體的結(jié)合通過多種信號途徑促進C