細(xì)胞自噬對衰老的調(diào)節(jié)

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1、細(xì)胞自噬對衰老的調(diào)節(jié)【關(guān)鍵詞】細(xì)胞自噬；衰老；長壽信號途徑；自噬信號通路　　細(xì)胞內(nèi)損傷物質(zhì)的積累是所有衰老細(xì)胞的普遍特征，能導(dǎo)致生命有機(jī)體生存能力降低。細(xì)胞自噬能夠降解受損蛋白質(zhì)和衰老或損傷細(xì)胞器等細(xì)胞結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞內(nèi)主要的異化途徑，參與衰老以及與衰老相關(guān)的各種病理過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)，衰老進(jìn)程中，細(xì)胞自噬活動下調(diào)，而對各種長壽突變體的研究表明自噬活動是壽命延長所必需的，多種自噬相關(guān)基因或蛋白直接受長壽途徑的調(diào)節(jié)〔1～5〕，這些發(fā)現(xiàn)都支持細(xì)胞自噬是各種真核生物衰老非常重要的調(diào)節(jié)機(jī)制?！　?衰老進(jìn)程中自噬活動下調(diào)近年來的研究發(fā)現(xiàn)，

2、與年齡相關(guān)的細(xì)胞自噬活動下降能影響細(xì)胞功能，引起各種衰老表現(xiàn)。在哺乳動物衰老過程中巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬活動(CMA)下降〔6，7〕，CMA的效率降低，將受損蛋白結(jié)合在溶酶體膜上及轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入溶酶體的活動明顯減弱。CMA是通過以熱休克蛋白70(HSP70)為主的分子伴侶，特異性的識別結(jié)合被降解的蛋白，然后在溶酶體膜上的受體LAMP2A(Lamp2A)作用下，轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解的過程。研究發(fā)現(xiàn)衰老過程中CMA效率的降低是由于溶酶體膜上的受體LAMP2A表達(dá)隨著衰老進(jìn)程進(jìn)行性地減少造成的。進(jìn)一步的研究表明〔7〕，在轉(zhuǎn)基因

3、鼠中阻止衰老引起的LAMP2A的表達(dá)減少，即使在老齡的細(xì)胞中，CMA依然保持活躍的功能，尤其重要的是，CMA功能的維持與減低細(xì)胞內(nèi)有害蛋白的積累和改善肝功能密切相關(guān)。除了CMA，衰老過程中哺乳動物組織細(xì)胞的巨自噬活動可能也受到抑制，大量的研究表明，衰老能夠影響巨自噬活動，尤其是影響巨自噬對功能缺陷的線粒體的降解〔3，8〕。對線蟲的研究發(fā)現(xiàn)兩種自噬基因沉默的野生型線蟲和DAF2突變體的壽命會縮短〔9〕。另外，對其他真核生物，如酵母、果蠅等的研究也觀察到了自噬對衰老的調(diào)節(jié)作用〔10〕。對擬南芥研究發(fā)現(xiàn)，剔除自噬相關(guān)基因(Atg

4、)Atg7、Atg4和Atg9，植物能正常生長，但是卻加速葉片衰老，增強(qiáng)對病原菌和碳饑餓的超敏反應(yīng)〔11〕?！　?自噬活動增強(qiáng)具有抗衰老作用細(xì)胞自噬通過保證細(xì)胞蛋白質(zhì)組穩(wěn)定和細(xì)胞器更新能阻止或者減緩細(xì)胞衰老進(jìn)程。有研究認(rèn)為抗脂藥物的抗衰老作用可能是基于細(xì)胞自噬活動的增強(qiáng)〔12〕。用雷帕霉素或者海藻糖處理增強(qiáng)自噬的降解作用，可能對帕金森綜合征等蛋白沉積性疾病模型具有治療作用〔13〕。最近研究表明，一種p62蛋白在通過自噬攝取泛素化蛋白聚合物的過程中具有關(guān)鍵作用，p62能與聚泛素化蛋白結(jié)合形成聚合物，也能與自噬效應(yīng)蛋白LC3（LC

5、3）相互作用，介導(dǎo)自噬對蛋白聚合物的攝取。p62缺乏能引起小鼠肝細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞蛋白聚合物的沉積〔14〕。線蟲是細(xì)胞衰老和長壽研究常用的模式生物之一〔5〕。研究發(fā)現(xiàn)，線蟲DAF2功能缺失突變能夠誘導(dǎo)成蟲表現(xiàn)出滯育樣的代謝變化，明顯延長線蟲的壽命。而線蟲與哺乳類Beclin1基因同源的自噬基因bec1是線蟲DAF2功能缺失突變體耐受態(tài)形成和壽命延長所必需的，顯然線蟲耐受態(tài)的形成和壽命的延長與自噬率的增加有關(guān)〔15〕。在線蟲或者哺乳動物，限制熱量都是延長壽命的研究中常用的實(shí)驗(yàn)手段。限制飲食的過程中能誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，抑制自噬對

6、進(jìn)食充足線蟲的壽命沒有影響，而影響限制飲食線蟲的壽命，自噬對飲食限制的反應(yīng)受到轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。同時還發(fā)現(xiàn)，壽命延長除了需要誘導(dǎo)自噬發(fā)生，還需一種轉(zhuǎn)錄因子DAF16/FoxO的表達(dá)，研究者認(rèn)為自噬為細(xì)胞提供新的物質(zhì)來源，而轉(zhuǎn)錄因子DAF16/FoxO負(fù)責(zé)將這些原材料轉(zhuǎn)化為保護(hù)性的蛋白以延長線蟲的壽命〔16〕。另外有研究認(rèn)為自噬激活的水平對線蟲壽命的調(diào)節(jié)具有重要的作用，在生理水平下，能夠促進(jìn)生存，而低于或者超過生理水平都引起線蟲的死亡〔17〕。對線蟲的研究還發(fā)現(xiàn)，在DAF2突變體中自噬的增加能夠增強(qiáng)對β淀粉樣蛋白的降解，以對抗衰老

7、過程線蟲細(xì)胞淀粉樣物質(zhì)積累引起的蛋白毒性〔18〕。　　3長壽途徑與自噬的調(diào)節(jié)隨著在細(xì)胞水平上自噬對衰老調(diào)節(jié)作用的認(rèn)識，人們開始進(jìn)一步在分子水平上探討調(diào)節(jié)自噬和衰老的信號通路之間是否存在聯(lián)系。近年來，對于調(diào)節(jié)自噬降解活動的信號通路有了一定的認(rèn)識，尤其是mTOR信號通路和Beclin1的調(diào)節(jié)作用。而且研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)抗逆境和抗衰老進(jìn)程的長壽途徑，如FoxO3，NFκB，p53和SIRT1等對自噬活動也具有有力的調(diào)節(jié)作用。mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，連接胰島素、生長因子等上游信號對Atg1復(fù)合物等下游效應(yīng)物的作用，是自噬的負(fù)調(diào)控

8、因子〔19〕。NFκB信號系統(tǒng)是細(xì)胞對抗細(xì)胞損傷和環(huán)境傷害的防御機(jī)制誘導(dǎo)的重要信號通路，研究發(fā)現(xiàn)，NFκB信號通路通過激活mTOR激酶而抑制腫瘤壞死因TNFα誘導(dǎo)的自噬，或者通過下調(diào)Beclin1和Atg5的表達(dá)抑制巨自噬活動。NFκB信號通路與自噬之間存在交叉對話，激