泛耐藥鮑曼不動桿菌的耐藥機制及治療策略

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1、泛耐藥鮑曼不動桿菌的耐藥機制及治療策略文雋（廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院530023）【摘要】近年來，泛耐藥鮑曼不動桿菌感染日漸增多，對臨床構(gòu)成嚴(yán)重威脅。木文就鮑曼不動桿菌對臨床主要使用的抗菌藥物的耐藥機制研究進展及感染治療策略做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】泛耐藥鮑曼不動桿菌耐藥機制感染治療近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，泛耐藥鮑曼不動桿菌（PDR?Ab）在醫(yī)院被檢出率日益增多，給臨床抗感染治療帶來很大困難。PDR-Ab是指對頭也菌素、碳青霉烯類、氨基糖昔類、氟卩奎諾酮類、B■內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑均耐藥

2、，但不包括多粘菌素和替加環(huán)素［1］。木文就鮑曼不動桿菌對臨床主要使用的抗菌藥物的耐藥機制研究進展及感染治療策略做一綜述。1耐藥機制1.1對頭砲類抗菌藥物耐藥機制鮑曼不動桿菌對頭抱類抗菌藥物產(chǎn)牛耐藥的機制，專家達成共識的主要有以下幾點：①產(chǎn)牛B-內(nèi)酰胺水解酶，以水解和非水解的方式破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的B-內(nèi)酰胺環(huán)，使抗菌藥物失活；②改變青霉素結(jié)合蛋白位置，使抗菌藥物無法與之結(jié)合而失效；③改變自身結(jié)構(gòu)及外膜孔蛋白數(shù)量、分布，使細菌外膜對抗菌藥物通透性下降；④外排泵活性增強，使得抗菌藥物在細菌體內(nèi)達不

3、到有效抑菌濃度。1.2對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥機制主要是產(chǎn)牛了碳青霉烯水解酶。碳青霉烯酶是指能夠明顯水解至少亞胺培南或美羅培南的一類B內(nèi)酰胺酶，它包括AmbIer分子分類為A類、B類、D類3類酶［2］。其中A類、D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶，在不動桿菌屬中，最主要的碳青霉烯酶是D類酶。目前報道D類酶按照氨基酸同源性，可分為8組，在鮑曼不動桿菌中報道的主要是OXA?23組、OXA-24組、OXA?51組及OxA-58組這4組⑶。據(jù)報道，國內(nèi)大部分泛耐藥鮑曼不動桿菌產(chǎn)牛的是OXA-23型碳青霉烯酶。

4、fzal-Shah［4］等研究發(fā)現(xiàn)，OXA?23型碳青霉烯酶對碳青霉烯類抗菌藥物的水解活性較低，其他因素如外膜通透性降低及主動外排系統(tǒng)增強可能介導(dǎo)耐藥。Mussi⑸等研究發(fā)現(xiàn)，編碼29000外膜孔蛋白的CarO基因由于插入元件的插入導(dǎo)致失活，從而導(dǎo)致29000外膜孔蛋白不能正常表達，出現(xiàn)了對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的鮑曼不動桿菌。1.3對氨基糖昔類抗菌藥物的耐藥機制鮑曼不動桿菌對氨基糖昔類產(chǎn)生耐藥性的機制非常復(fù)雜，除了外排泵機制外，最主要的是產(chǎn)生氨基糖昔修飾酶。氨基糖昔修飾酶包括乙酰轉(zhuǎn)移酶，它能使游

5、離氨基乙酰化；磷酸轉(zhuǎn)移酶，能使游離輕基磷酸化；核昔轉(zhuǎn)移酶，能使游離甕基核昔?；Ｓ醒芯孔C明，種氨基糖昔藥物能被一種或多種酶修飾，同一種酶又可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的藥物。由于氨基糖昔類抗生素結(jié)構(gòu)相似，故常出現(xiàn)明顯的交叉耐藥現(xiàn)象［6］。1.4對氟嗤諾酮類抗菌藥物耐藥機制鮑曼不動桿菌對氟嗤諾酮耐藥的主要機制在于氟噬諾酮耐藥區(qū)域的gyrA和pare基因發(fā)生單一或雙重點突變［7］,使得氟嗤諾酮類抗菌藥物同DNA螺旋酶復(fù)合物的親和力降低。次要機制為外排泵作用，使細菌體內(nèi)氟嗤諾酮抗菌藥物濃度下降。針對細菌耐藥性產(chǎn)

6、生的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細菌對氟瞳諾酮類抗菌藥物耐藥，最主要的危險因素就是氟卩奎諾酮類藥物的使用。許多研究表明，介導(dǎo)頭泡類藥物耐藥的產(chǎn)ESBLs菌株同吋對氟嗤諾酮類藥物表現(xiàn)出很高的耐藥率。因此，氟嗤諾酮類藥物的使用導(dǎo)致細菌及其他抗生素對其產(chǎn)生耐藥性?臨床上氟座諾酮類藥物的廣泛使用是現(xiàn)在鮑曼不動桿菌耐藥性越來越嚴(yán)重的一個重要原因。1.5對甘氨環(huán)素抗菌藥物的耐藥機制替加環(huán)素是第「個甘氨酰環(huán)素類抗生素，它的抗菌機制為通過抑制蛋白質(zhì)的合成而限制細菌的生長、繁殖。體外實驗表明替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的抗菌活性大

7、于亞胺培南，對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌同樣有效⑻。有關(guān)資料顯示，外排泵作用是鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素耐藥的主要原因，Ruzin等⑼的研究也證明了這一點。1.6對多粘菌素的耐藥機制多粘菌素的抗菌機制為利用自身的多聚陽離子肽環(huán)與細菌細胞外膜相連，競爭性取代細胞外膜上的鈣、鎂離子，導(dǎo)致細胞膜的局部穩(wěn)定性下降，膜結(jié)構(gòu)變形扭曲，膜通透性增加，細胞內(nèi)成分外溢，最終導(dǎo)致細胞的崩解死亡。近年來，多粘菌素常作為治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的“最后一張王牌”。由于在臨床上使用多粘菌素的頻率逐漸增高，現(xiàn)已出現(xiàn)了耐多粘菌素

8、的鮑曼不動桿菌。國外有資料顯示，細菌細胞外膜通透性的降低可能是導(dǎo)致細菌對多黏菌素耐藥的主要原因。2治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的藥物選擇2.1多黏菌素目前已有較多研究評價多黏菌素治療泛耐藥革蘭陰性桿菌的感染。國外有資料研究顯示，應(yīng)用靜脈用多黏菌素治療59例由多重耐藥革蘭陰性桿菌引起各種感染的患者，臨床療效較顯著［10］。瑞金醫(yī)院ICU在對多黏菌素E治療MDR革蘭陰性菌感染的研究中獲得了臨床有效率73.3%和細菌清除率60%的滿意結(jié)果［ll］oLevinAS等［12］報道，60例院內(nèi)感