急性髓系白血病診斷治療進(jìn)展

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1、-急性髓系白血病診斷與治療最新進(jìn)展白血病.淋巴瘤?2013-12-22?發(fā)表評(píng)論?分享第54屆美國血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)亮點(diǎn)頻出，從基礎(chǔ)研究到臨床治療，遍及血液系統(tǒng)疾病的各個(gè)分支，其中下一代基因組測序(NGS)技術(shù)在急性髓系白血病(AML)中的應(yīng)用、淋巴瘤的靶向治療和出血及血栓疾病的治療等方面取得了重大進(jìn)展，現(xiàn)僅就AML診斷及治療的最新進(jìn)展作一介紹。1NGS技術(shù)引領(lǐng)AML發(fā)病機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)AML是最常見的成年人急性白血病。雖然多數(shù)患者經(jīng)誘導(dǎo)化療可達(dá)到完全緩解，但大部分患者緩解后還是會(huì)復(fù)發(fā)。絕大多數(shù)經(jīng)

2、常規(guī)化療的老年患者預(yù)后不佳，因此需要新的治療手段。由于AML是具有高度異質(zhì)性的惡性血液病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)等少數(shù)類型AML的發(fā)病機(jī)制清楚外，大部分尚不清楚。因此開發(fā)新的治療手段非常困難。NGS技術(shù)的出現(xiàn)使人們研究白血病全基因組的異常改變成為可能，近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列與AML發(fā)病密切相關(guān)的基因突變，如IDH突變、DNMT3A突變等。本屆年會(huì)又有一些新的報(bào)道。美國Taussig癌癥研究所學(xué)者應(yīng)用NGS技術(shù)檢測20例AML和骨髓增生異常綜合征(MDS)患者，發(fā)現(xiàn)2例骨髓增

3、生異常綜合征．難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(MDS-RAEB)患者中存在Schinzel-Giedion綜合征中的SETBP1體細(xì)胞突變，隨后他們對(duì)734例患者進(jìn)行了SETBP1測序[283例MDS，106例sAML，167例MDS/骨髓增殖性腫瘤(MPN)，138例MPN和146例初發(fā)AML]，結(jié)果在52例患者中檢測到52個(gè)突變(7．1%)。這些突變發(fā)生在15%(24/156)慢性粒一單核細(xì)胞白血病(CMML)、15%(16/106)繼發(fā)性AML(sAML)和7%(2/28)慢性髓系白血病(CML)

4、中。通過對(duì)11個(gè)配對(duì)MDS患者樣品進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，所有的SETBP1基因突變都是在白血病的進(jìn)展過程中后天獲得的，因此證明SETBP1基因突變與髓系白血病的發(fā)病相關(guān)。東京大學(xué)學(xué)者應(yīng)用NGS對(duì)23例配對(duì)的正常和兒童AML患者DNA樣品進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了許多發(fā)生在成年人AML中的復(fù)發(fā)性突變，如FLT3、CEBPA、KIT、CBL、NRAS、WT1、MLL3、BCOR、BCORL1、EZH2等。更重要的是發(fā)現(xiàn)了新的基因突變，如BRAF、CUL2和COL4A5，這些基因與AML的發(fā)病密切相關(guān)。.---中國醫(yī)學(xué)科

5、學(xué)院血液學(xué)研究所的竺曉凡教授應(yīng)用NGS技術(shù)對(duì)一對(duì)3歲的MLL白血病同卵雙胞胎患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在這對(duì)雙胞胎患者體內(nèi)存在MLL-NRIP3融合基因和組蛋白H3賴氨酸的36甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2突變。將MLL-NRIP3融合基因反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)到小鼠造血細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)此基因能夠誘導(dǎo)相同類型的髓系白血病發(fā)生。在白血病的發(fā)生發(fā)展過程中，除了MLL-NltIP3打擊，還有其他事件發(fā)生以促進(jìn)白血病的發(fā)展。241例急性白血病患者中5．4%的患者SETD2突變復(fù)發(fā)，尤其是在MLL重排的髓系白血病中(22．2%)。已鑒定

6、的SETD2突變功能喪失，特點(diǎn)是雙等位基因和截短突變，并且此突變?cè)诎籽∮字杉?xì)胞中伴隨著H3K36me3去甲基化酶功能的喪失。這些資料表明在白血病的發(fā)展過程中SETD2突變可以作為腫瘤抑制基因。將MLLAF9敲入的骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)染SETD2shRNA，結(jié)果導(dǎo)致SETD2表達(dá)下降和H3K36甲基化。特別是在小鼠骨髓移植實(shí)驗(yàn)中SETD2基因敲除將大大促進(jìn)MLL-AF9白血病的發(fā)展。研究表明SETD2可以作為一種新的白血病腫瘤抑制基因，不同的組蛋白修飾酶MLL及SETD2的功能喪失能夠協(xié)同促進(jìn)人類白血病的發(fā)

7、展。美國洛杉磯南加州大學(xué)學(xué)者對(duì)23例治療相關(guān)AML(t-AML)和24例初發(fā)AML進(jìn)行NGS分析對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有22%的t-AML發(fā)生MLL基因重排，其他的平衡易位占22%，三體占22%，正常染色體核型占31%，有1例復(fù)雜染色體核型。在t-AML中最常見的突變基因是TET2，突變率為35%，而且更加有趣的是，與在初發(fā)AML中[0(0/200)，P=0．01]相比，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因ABCG2的錯(cuò)義突變?cè)趖-AML中[8．7%(2/23)]更常見。ABCG2(也稱為乳腺癌耐藥蛋白)在化療耐受中發(fā)揮作

8、用。ABCG2是一種關(guān)鍵的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，其在造血干細(xì)胞中高表達(dá)。2NGS技術(shù)引領(lǐng)AML診斷、分類和預(yù)后評(píng)價(jià)新進(jìn)展AML的診斷、分類和預(yù)后評(píng)價(jià)一直依賴于形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)檢測。但對(duì)于正常核型的AML，診斷的準(zhǔn)確率很低。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，證實(shí)正常核型的AML中存在NPM1、FLT3和CEBPA突變亞型，這類AML患者接受同種異體干細(xì)胞移植有效。然而，大量的AML患者仍缺乏特異的分子標(biāo)志物。近年來應(yīng)用NGS技術(shù)發(fā)現(xiàn)在正常核型的AML患者中存在越來越多的體細(xì)胞突變，如TET2突變、A