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1、對乙酰氨基酚肝毒性再評價司繼剛（淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部淄博255036）摘要：美國FDA對于對乙酰氨基酚（APAP）肝毒性的警示再次引起了公眾對于APAP安全性的嚴(yán)重關(guān)切。APAP過量使用或與酒精同時服用而引起藥物性肝損害時見報道，含APAP成分的抗感冒藥物超量服用或聯(lián)合使用尤其應(yīng)避免。本文對APAP肝毒性發(fā)生機(jī)理、使用劑量、肝毒性預(yù)防和救治進(jìn)一步進(jìn)行了評述，以促進(jìn)和規(guī)范APAP的安全合理使用。關(guān)鍵詞：對乙酰氨基酚；肝毒性；酒精；安全使用Reviewon?hepatotoxicityinducedby
2、acetaminophenagainSIJi-gang（PharmaceuticalDepartment,ZiboCentralHospital,ShandongProvince,Zibo255036，China）Abstract:Thewarningofacetaminophen(APAP)hepatotoxicity?byFDA?arousedpublicgreatconcernon??APAPsafetyonceagain.Drug-inducedliver?damage?oftenrepor
3、tedbecauseofAPAPexcessiveuseorwhiletakingalcohol,coldmedicationcontainingAPAPoverdosesorincombinationshouldavoid.Inthispaper,?theoccurrencemechanismof?APAPhepatotoxicity,dosage,?preventionandtreatmentof?hepatotoxicity?arereviewed,?inordertopromote?rati
4、onalsafeuse.Keywords:acetaminophen(APAP);hepatotoxicity;alcohol；safeuse2014年1月14日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官方網(wǎng)站再次發(fā)布報告：建議停止處方和調(diào)劑單劑量含對乙酰氨基酚（acetaminophen，以下簡稱APAP）超過325mg的藥品，服用過量的APAP可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷，甚至死亡，F(xiàn)DA采取上述措施的目的是幫助消費(fèi)者避免這一風(fēng)險。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年1月26日提醒公眾，多種抗感冒藥含有AP
5、AP，使用時仔細(xì)閱讀藥品說明書，按規(guī)定的用法用量服用，不要同時服用多種含APAP的藥品，用藥期間不要飲酒。這再次引起了公眾對APAP安全性的關(guān)注。其實，早在2011年1月13日，美國FDA就發(fā)布公告，要求制藥廠限制復(fù)方制劑中APAP含量不超過325mg，并要求廠家更新所有APAP復(fù)方制劑的標(biāo)簽，以警示嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險。APAP導(dǎo)致的肝損害是其常見不良反應(yīng)，謝俊麗[1]報道本院發(fā)生的29例APAP不良反應(yīng)，肝損害6例，占20.7%，而且不良反應(yīng)多較嚴(yán)重。筆者近期在臨床藥學(xué)工作中多次有醫(yī)務(wù)人員和患者對A
6、PAP的肝毒性和安全性進(jìn)行咨詢，在此對APAP的藥理學(xué)特點和肝毒性作進(jìn)一步評價，以促進(jìn)臨床安全合理使用。1APAP肝毒性機(jī)理APAP又名醋氨酚，習(xí)慣名稱為撲熱息痛，為解熱鎮(zhèn)痛藥，是非那西丁的主要代謝產(chǎn)物，屬乙酰苯胺衍生物，廣泛用于成人和兒童的感冒發(fā)熱、頭痛以及其它疾病所致的發(fā)熱和疼痛。APAP口服吸收迅速，0.5～2h血藥濃度達(dá)峰值，口服劑量650mg時，血藥濃度為5～20μg·ml-1，血漿蛋白結(jié)合率25%～50%，大量攝入后，血藥濃度高峰在4h左右，若胃腸道排空減慢則可延遲。藥物半衰期為2h，9
7、5%經(jīng)肝臟代謝，APAP與葡萄糖醛酸結(jié)合是其在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的主要途徑，這條途徑在嬰兒出生數(shù)周后形成，因此在新生兒該藥排泄緩慢，毒性相對增強(qiáng)。APAP在肝臟60%與葡萄糖醛酸結(jié)合，30%與硫酸結(jié)合，均形成無毒性物質(zhì)，經(jīng)腎臟排出。小于5%的藥物以原形經(jīng)腎臟排泄。4%～5%的藥物，在肝臟依賴于肝細(xì)胞藥物代謝酶-細(xì)胞色素P4502E1代謝產(chǎn)生N-乙酰-對-苯醌胺（NAPQI），后者與谷胱甘肽共價結(jié)合而失去毒性，由腎臟排出。當(dāng)攝入APAP劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過治療劑量時，可導(dǎo)致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路飽和，大量的APA
8、P轉(zhuǎn)由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，產(chǎn)生大量NAPQI，導(dǎo)致谷胱甘肽被迅速消耗。當(dāng)谷胱甘肽儲存量下降到正常的30%以下時，未與其共價結(jié)合的NAPQI與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價結(jié)合而導(dǎo)致肝細(xì)胞的損害和壞死[2]。2APAP使用劑量APAP的常用劑量為成人口服每次0.3～0.6g，用藥間隔4h以上，每日0.6～1.8g，日劑量一般應(yīng)小于2g，一療程不宜超過10日。兒童12歲以下按每日1.5g·m2，分次服用[3]。3APAP肝毒性預(yù)防3.1不可超量使用APAPBliedenM等[4
