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《束縛應(yīng)激加重對乙酰氨基酚肝毒性作用及其機(jī)制研究》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、分類號UDC密級編號角方霜糾大摩博士學(xué)位論文束縛應(yīng)激加重對乙酰氨基酚肝毒性作用及其機(jī)制研究ExacerbationofAcetaminophen·IIlducedLiVerI巧u】了byRestl面ntStressinMiceandt11eUnderlyingMechamsms朱慶導(dǎo)師姓名雷林生教授彭雙清研究員專業(yè)名稱藥理學(xué)培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型論文提交日期2014年4月2日南方醫(yī)科大學(xué)2009級博士學(xué)位論文束縛應(yīng)激加重對乙酰氨基酚肝毒性作用及其機(jī)制研究ExacerbationofAcetaminophen—InducedLiverInjurybyRestraintStressinMice
2、andtheUnderlyingMechanisms課題來源：國家自然科學(xué)基金資助(No．81273602)學(xué)位申請人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院答辯委員會主席答辯委員會委員朱慶雷林生教授彭雙清研究員藥理學(xué)學(xué)術(shù)型博士研究生藥學(xué)院劉培慶教授朱邦豪教授呂俊華教授龐建新教授李曉娟教授2014年5月29日廣州刪舢川刪川㈣㈣舢JJJJI刪Y2617919博士學(xué)位論文束縛應(yīng)激加重對乙酰氨基酚肝毒性作用及其機(jī)制研究博士研究生：朱慶指導(dǎo)教師：雷林生教授彭雙清研究員摘要研究背景和目的對乙酰氨基酚(商品名為撲熱息痛，Acetaminophen，簡稱腳)是世界上應(yīng)用最廣泛的非處方類解熱鎮(zhèn)痛藥
3、。在美國銷售的含有腳的制劑超過300種，平均每年的銷量是十億片。盡管在常規(guī)治療劑量下腳非常安全，但是該藥的治療窗較窄。因?yàn)檫^量使用腳每年有大于100，000例的患者需要到中毒治療中心接受治療，其中包括超過56，000的門診患者和2600例的住院病人和估計(jì)458例死于急性肝衰竭的病人。根據(jù)美國急性肝衰竭研究委員會報(bào)告，美國50％的急性肝衰竭病人都是由于腳中毒，每年的人數(shù)超過1100人。有人報(bào)道，在腳導(dǎo)致急性肝衰竭的發(fā)生率每年呈遞增趨勢，1998年是21％，而2003年是51％。由于對乙酰氨基酚的肝毒性，在2011年1月美國FDA發(fā)布公告要求在處方藥中腳的含量每片不得超過325mg。在
4、2014年2月FDA又發(fā)布報(bào)告，建議醫(yī)生和醫(yī)療人員禁用含腳超過325mg的藥品。雖然過量使用是導(dǎo)致腳肝臟毒性的重要原因，但也有很多導(dǎo)致腳中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素，包括營養(yǎng)不良、飲酒和聯(lián)合用藥。迄今為止未見有研究報(bào)道外界應(yīng)激對舢肝毒性的影響。應(yīng)激是一種機(jī)體狀態(tài)，指機(jī)體在內(nèi)部或外界刺激或應(yīng)激原的影響下后，機(jī)體產(chǎn)生的一系列非特異性應(yīng)答反應(yīng)。應(yīng)激原可以是物理因素，也可以是精神因摘要素或二者的綜合作用。當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激時，機(jī)體就會興奮交感．腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(smp砒oadrenomedullarysystem，SAM)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(hypotllal鋤io．pitui伽卜adrenal
5、，HPA)，表現(xiàn)為釋放兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素等外周遞質(zhì)。很早之前，大家已經(jīng)認(rèn)識到應(yīng)激能夠影響許多疾病的發(fā)生發(fā)展過程和結(jié)果。目前人們主要關(guān)注的是應(yīng)激與心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、HⅣ／AIDS以及癌癥等之間的關(guān)系。大量的研究結(jié)果表明應(yīng)激可以抑制特異性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生或加重抑郁癥、心血管系統(tǒng)疾病、肝臟疾病，并促進(jìn)HIV／AIDS和癌癥的病情發(fā)展。目前，有越來越多的證據(jù)表明應(yīng)激對肝臟疾病和功能存在影響。根據(jù)早期的臨床報(bào)道，社會心理應(yīng)激可以影響肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及結(jié)果。例如，H油se等發(fā)現(xiàn)情緒應(yīng)激反應(yīng)(如受到催眠暗示的恐懼或焦慮)可以明顯增加肝臟血流量(HB
6、F)。Ful(udo等研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝炎中社會心理應(yīng)激的嚴(yán)重程度與肝炎惡化及肝臟纖維化變化之間存在緊密的聯(lián)系。在BeckDepression111vento巧雜志中，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在慢性乙型病毒性肝炎患者，其血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(a1鋤iIle仃趴salI血嬲e，ALT)水平與其精神抑郁程度之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系。而且，即使剔除了包括年齡、性別、教育水平、抽煙、飲酒與否以及病程等混雜因素，在Grossartll．Maticek分型中慢性丙型病毒性肝炎的嚴(yán)重性與I型人格人群具有相關(guān)性。在原位肝臟移植中，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者手術(shù)前的人格品質(zhì)更傾向于是那些“順從的～‘相對易于受人控制
7、的”以及“淡漠心境”者。在動物試驗(yàn)研究中，人們同樣證明了應(yīng)激與肝臟疾病之間的緊密相互聯(lián)系。例如，電擊應(yīng)激可以加重四氯化碳處理過的小鼠肝臟損害，也可以使0【．半乳糖胺誘導(dǎo)的肝炎加重，這種肝炎和瘧疾、沙門氏菌感染誘導(dǎo)的肝損害以及乙型、丙型病毒性肝炎有關(guān)。有人在給大鼠施加多種不同的急性應(yīng)激后，電鏡檢查發(fā)現(xiàn)肝臟粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破裂并膨脹，糖原耗竭，線粒體腫脹，其中最顯著的變化是細(xì)胞膜的自噬泡數(shù)量增多和體積變大。有意思的是，即使在正常的嚙齒類動物中，束縛以及電擊應(yīng)激可以觸發(fā)溫和的肝臟
