對乙酰氨基酚所致肝損傷的臨床診治

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1、對乙酰氨基酚所致肝損傷的臨床診治對乙酰氨基酚（APAP）是全球運用最廣泛的藥物之一，雖然其推薦治療劑量安全有效，但治療窗較窄。APAP的應用已成為西方國家發(fā)生藥物性肝損傷的主要原因，在美國、英國和澳大利亞，APAP是導致急性肝功能衰竭的主要原因（在美國，超過50%的急性肝功能衰竭由APAP所致）。臨床醫(yī)師應警惕APAP潛在危險，尤其在長期飲酒、有肝臟基礎疾病的患者中，更應謹慎?！　∨R床表現(xiàn)和病理特征　　臨床表現(xiàn)　　1.臨床分期　　在臨床上，APAP誘導的肝損傷常可分為4期。　?、衿跒樗幬锉┞逗蟮臄?shù)小時，患者主要表現(xiàn)為食欲下降、腹痛、惡心、嘔吐、乏力、出汗等急性

2、胃腸道癥狀?！　、蚱诎l(fā)生在用藥后24～48小時，該期患者通常無癥狀?！　、笃谑敲黠@的肝損傷期，在用藥后2～5天，患者臨床生化指標改變，可出現(xiàn)嗜睡、黃疸和肝區(qū)壓痛。表現(xiàn)有急性肝功能衰竭（ALF）者多伴腦水腫，可因伴腎功能衰竭和多器官功能衰竭、膿毒血癥等并發(fā)癥而死亡?！　、羝跒榛謴推?，在用藥5～10天后，患者癥狀改善。APAP過量患者的持續(xù)肝損傷少見，肝臟無基礎疾病者的肝生化指標異常多可恢復正常。　　2.生化學改變特點　　藥物暴露后但未接受治療或延遲治療的患者，其生化學指標多顯著異常。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與天冬氨酸氨基轉移酶（AST）顯著升高，通常>1000

3、0IU/L?！　∞D氨酶常在服藥24～36小時內開始升高，少數(shù)發(fā)生在用藥后8小時。峰值多在用藥后2～3天，7～10天可逐漸恢復正常。APAP肝損傷者轉氨酶升高程度在其他相關疾?。ㄈ缛毖愿尾『筒《拘愿窝祝┲泻币??！　≈匕Y患者膽紅素水平可升高，典型表現(xiàn)為膽紅素峰值出現(xiàn)在轉氨酶升高后，在ALT、AST恢復階段，膽紅素仍可持續(xù)升高，但其峰值常低于病毒性肝炎、特異質性藥物反應和ALF患者?！　「喂δ苁軗p時，凝血酶原時間（PT）延長，國際標準化比值（INR）升高。重癥病例的INR可>10。在轉氨酶升高前，INR可能已增大，并出現(xiàn)不同程度的肝性腦病。　　重癥病例肌酐水平可升

4、高。慢性飲酒可誘發(fā)腎功能損害甚至衰竭。半數(shù)并發(fā)Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病的ALF患者可發(fā)生急性腎衰竭，多伴酸堿平衡紊亂?！　PAP引起的肝損傷特點是“超急性”生化學改變，ALT水平顯著升高，均值為4149IU/L，最高的達26600IU/L，而膽紅素水平僅有適度升高（平均4.5mg/dl）。女性患者多見（74%），平均年齡為36歲?！　”頌锳PAP導致肝損傷的常見生化學指標變化特征?！　”M管APAP中毒患者的生存率相對較高，但其引起的死亡例數(shù)最多。APAP的總攝入量和病情嚴重程度相關?！　〔±肀憩F(xiàn)　　APAP導致的肝組織學特征性改變是肝小葉中央（3區(qū)帶）的肝細胞壞死，

5、部分重癥病例可見亞大塊或大塊狀壞死?！　〖毎豍450（CYP）2E1的表達集中在肝腺泡的3區(qū)帶，該部位谷胱甘肽較少?！　PAP導致的肝細胞壞死過程通常可逆，不發(fā)展至纖維化?！　PAP導致的藥物性肝損傷是一個復雜的過程。目前認為，當過量服用APAP后，在細胞色素P450（CYP）作用下，APAP轉化為N-乙酰-對-苯醌亞胺（NAPQI），導致谷胱甘肽耗竭及與蛋白質的共價結合，繼而導致自由基（包括氧自由基和氮自由基）增加。氧化應激增加可能與鈣離子有關，繼而啟動信號轉導途徑和線粒體膜通透性的轉換。線粒體膜通透性轉換導致進一步的氧化應激反應，線粒體膜電位下降，

6、腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成障礙，ATP耗竭，繼而引起細胞壞死。谷胱甘肽可阻斷APAP所導致的肝細胞壞死。　　診斷與治療　　診斷　　有明確APAP暴露史，則診斷較容易，若有酒精中毒史、其他鎮(zhèn)靜藥物服用史及轉氨酶水平>1000IU/L時，應謹慎診斷。對于轉氨酶水平升高者，詢問服藥史尤為重要。　　APAP通常在用藥后4小時即可檢測到，但因用藥時間和出現(xiàn)臨床癥狀時間間隔不準確，實際檢測受限。特異質藥物反應患者在用藥8～10天后才出現(xiàn)黃疸，而APAP患者膽紅素通常在服藥后1天就升高。APAP肝損傷還具有快速起病、迅速恢復的特征。　　馬修—魯馬克（Matthew-Ru

7、mack）列線圖表曾被用于診斷并指導N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療，也可用于評價ALT及AST超過1000IU/L、未接受治療者的肝毒性程度。根據該列線圖，若血清APAP水平為300mg/L，藥物暴露4小時，將有90%患者可能發(fā)生肝損傷；血清APAP水平為200mg/L，藥物暴露4小時，就應開始進行NAC的標準治療。　　該列線圖的局限在于其僅適用于單次服用APAP患者，不適用于多次重復藥物暴露的人群，也不能完全用于APAP誘導肝毒性的高?；颊??！　⊙錋PAP水平為100mg/L時即可定義為高危人群，治療應在藥物暴露4小時內進行。但在臨床中，從服用藥物到檢測的

8、時間間隔常不明確，因此，對懷疑服用潛在