《藥物毒理學(xué)緒論》word版

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1、第一章藥物毒理學(xué)緒論藥物毒理學(xué)（drugtoxicology）：研究藥物對(duì)機(jī)體的毒性反應(yīng)、中毒機(jī)制及其防治方法的一門獨(dú)立的學(xué)科，它也是藥理學(xué)研究不可缺少的內(nèi)容之一。?是研究藥物對(duì)生命有機(jī)體有害作用的科學(xué)?是毒理學(xué)的分支學(xué)科之一?是一門與藥學(xué)、藥理學(xué)、臨床藥物治療學(xué)密切相關(guān)和交叉的藥學(xué)邊緣學(xué)科。第一節(jié)毒理學(xué)概述毒理學(xué)(toxicology)：傳統(tǒng)毒理學(xué)：研究外源化學(xué)物對(duì)生物體損害作用的學(xué)科?，F(xiàn)代毒理學(xué)：以毒物為工具，在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和治療學(xué)的基礎(chǔ)上，發(fā)展為研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理的科學(xué)。一、毒理學(xué)

2、簡(jiǎn)史:(一)古代與中世紀(jì)毒理學(xué)?萌芽5000前(3000-2000B.C)，有文字記載約3500年歷史。?最早的毒物研究開始于1500B.C，人類最早的醫(yī)書、古埃及的《埃伯斯草文稿》已記載了700多種的毒物和藥物，如毒芹、鉛和銻等。?公元50年希臘醫(yī)生迪奧斯克理德斯（Dioscorides)所著的《藥物論》,把毒物分成動(dòng)物、植物和礦物，描述配圖，成為之后16世紀(jì)毒物的主要資料。?我國(guó)明朝初的《本草綱目》等也記載了有關(guān)毒物。如砒石、鉤吻、烏頭、番木鱉等。(二)啟蒙時(shí)代毒理學(xué)?產(chǎn)業(yè)革命前由于社會(huì)上中毒、誤服——法醫(yī)毒理學(xué)化學(xué)藥物的合成——藥物毒

3、理學(xué)?產(chǎn)業(yè)革命后(19世紀(jì))11工業(yè)革命快速發(fā)展，職業(yè)中毒——工業(yè)毒理學(xué)(三)現(xiàn)代毒理學(xué)?二次世界大戰(zhàn)藥品、農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)物生產(chǎn)的大量增加，毒理學(xué)研究亦應(yīng)運(yùn)而生。?20世紀(jì)20年代許多藥物毒性事件的發(fā)生，形成了毒理學(xué)研究的雛形：砷中毒、氨基比林退熱、2,4二硝基酚減肥、磺胺事件等。?20世紀(jì)50年代，F(xiàn)DA對(duì)毒理學(xué)的職能開始加強(qiáng)?20世紀(jì)60年代，震驚世界的“反應(yīng)停事件”極大地推動(dòng)了毒理學(xué)科學(xué)的發(fā)展。1.現(xiàn)代毒理學(xué)特點(diǎn)：?研究范圍不斷擴(kuò)大，合作研究機(jī)構(gòu)應(yīng)運(yùn)而生。?研究?jī)?nèi)容不斷深入，并取得了一些突破性進(jìn)展。?在宏觀管理和立法方面的作用日益重要

4、，危險(xiǎn)度評(píng)定開始成為現(xiàn)代毒理學(xué)研究的主要目的和任務(wù)。?趨于早期參與新產(chǎn)品開發(fā)，與經(jīng)濟(jì)發(fā)展的關(guān)系更加密切。?學(xué)術(shù)隊(duì)伍不斷壯大，國(guó)際間學(xué)術(shù)交流不斷發(fā)展。2、眾多學(xué)科交叉滲透3、從高度綜合到高度分化4、新技術(shù)新方法在毒理學(xué)研究的應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，為建立高通量毒性檢測(cè)、有害因素鑒定方法提供了技術(shù)支特生物標(biāo)志物的研究和確定，為工業(yè)毒物、藥物、環(huán)境毒物的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供了工具。5.系統(tǒng)毒理學(xué)人類基因組計(jì)劃(HGP,1990啟動(dòng))環(huán)境基因組計(jì)劃(EGP,1998啟動(dòng))毒理基因組學(xué)(Toxicogenomics,2000)系統(tǒng)

5、毒理學(xué)(Systemstoxicology,2002)……11二、毒物（toxicant）1.定義：毒物（toxicant/poison）：指在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。三、毒物的分類毒物：人工制造的毒素：天然產(chǎn)生的四、毒性（Toxicity）泛指藥物或其他物質(zhì)對(duì)人體的毒害作用。物質(zhì)是否有毒性及毒性的高低,與藥物的劑量和療程有關(guān)。1、劑量-效應(yīng)關(guān)系(量效關(guān)系）指在一定范圍內(nèi)同一藥物的劑量（或濃度）增加或減少時(shí)藥物效應(yīng)也相應(yīng)增加或減少，簡(jiǎn)稱量效關(guān)系。包括

6、：劑量-量反應(yīng)關(guān)系劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系量反應(yīng)：毒性效應(yīng)用具體數(shù)字或最大反應(yīng)的百分率表示，稱作量反應(yīng)，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別。如心率（次/分）、血壓（mmHg)等。質(zhì)反應(yīng)：毒性效應(yīng)以陽(yáng)性或陰性（全或無(wú)）表示者，稱為質(zhì)反應(yīng)，如生存或死亡、驚厥或不驚厥。沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示。其大小是以一組受試者正性反應(yīng)(或負(fù)性反應(yīng))出現(xiàn)的個(gè)數(shù)或百分率表示。2、化學(xué)物質(zhì)毒性比較多種比較指標(biāo)：半數(shù)致死量(LD50)半數(shù)中毒量(TD50)半數(shù)有效量(ED50)……多種比較參數(shù)：治療指數(shù)(therapeuticindex,TI）藥物的LD50和ED50的比值稱為

7、治療指數(shù)(therapeuticindex,TI11），用以表示藥物的安全性。TI=LD50/ED50此值越大越安全。治療指數(shù)一般由動(dòng)物試驗(yàn)中獲得，多認(rèn)為新藥的TI大于5具有價(jià)值。但

8、治療指數(shù)（TI）評(píng)價(jià)藥物安全性的可靠性如何？（參見P4）.TI不夠完善，沒(méi)有考慮藥物療效和毒效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系的斜率，故僅用TI用于評(píng)價(jià)藥物安全性具有不完全可靠性。a.如果藥物的劑量-效應(yīng)曲線與劑量-死亡曲線一致時(shí)，則治療指數(shù)相等的藥物安全性相同，治療指數(shù)大的藥物相對(duì)較治療指數(shù)小的藥物安全；b.如果藥物的劑量-效應(yīng)曲線與劑量-死亡曲線不一致時(shí)，斜率較小的有效曲

9、線在接近最大有效量時(shí)，有可能已經(jīng)落完全在最小致死劑量范圍內(nèi)。所以僅僅用TI評(píng)價(jià)藥物安全性具有不完全可靠性。

10、更好的評(píng)價(jià)藥物安全性的指標(biāo)：安全范圍（marginofsafety,M