黃曲霉素與肝癌的關(guān)系

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1、黃曲霉毒素與肝癌地壇醫(yī)院陳京龍原發(fā)性肝癌為我國最常見的惡性腫瘤之一，我國每年約11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45％，死亡率很高，并且近幾十年來全世界肝癌發(fā)病率及死亡率均呈上升趨勢。肝癌流行病學(xué)研究表明，肝癌與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素、飲用水藻類毒素污染、長期飲酒、其它化學(xué)致癌物等因素有關(guān)。在中國，肝癌的主要危險因素為乙型肝炎病毒和黃曲霉毒素，而丙型肝炎病毒、飲酒及飲用水藻類毒素污染等也受到一定重視，上述因素在肝癌發(fā)生過程中可能有明顯的協(xié)同作用。本文主要介紹黃曲霉毒素，英文名稱Aflatoxins，縮寫AFT，它是由產(chǎn)毒的黃曲霉菌與寄生曲

2、霉菌所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，這些真菌主要滋生在世界各地的玉米、花生、稻米和小麥等谷物中，故人們很容易暴露于黃曲霉毒素，在一定的溫度、濕度等條件下，很多食物容易被這些霉菌侵襲而污染AFT。早在1960年英國發(fā)生了火雞事件，從發(fā)霉的花生餅中分離出了黃曲霉菌及其產(chǎn)生的黃曲霉毒素。1961年有研究發(fā)現(xiàn)用污染黃曲霉毒素的飼料喂養(yǎng)的大鼠3O周后發(fā)生了原發(fā)性肝癌，從此之后黃曲霉毒素引起了全球的重視。在中國尤其是肝癌高發(fā)區(qū)，對其進行了大量的研究，雖然黃曲霉毒素致癌的確切機制有待于進一步探討，但黃曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危險因素已得到了廣泛承認。在2004年的1～6月份，肯尼亞東部

3、地區(qū)曾報道發(fā)生黃曲霉毒素中毒事件，那是由于干旱造成玉米欠收．使玉米極易感染霉菌，同時因糧食短缺，當(dāng)?shù)鼐用癜延衩變Υ嬖诔睗竦募抑校辜Z食容易被霉菌感染，事件過程中，317人因肝臟衰竭而就診，125人死亡，其早期癥狀為食欲減退、全身不適及低熱癥狀，可伴有嘔吐、腹痛，通過分析玉米等樣本，發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素B1（AFB1）的濃度高達4400ppb，如此高的黃曲霉毒素濃度引起了少見的急性中毒事件，這起事件排除了病毒性肝病，考慮是黃曲霉毒素中毒引起，說明高濃度的黃曲霉毒素可引起嚴重的肝損傷。另有研究提示，長期低水平接觸黃曲霉毒素，特別是AFB1，患肝癌的危險性增加、使機體免疫

4、功能降低及營養(yǎng)不良。那么，針對黃曲霉毒素，尤其是AFB1，科學(xué)家們進行了大量的研究工作，AFB1是如何引起肝癌的呢？綜合研究結(jié)果認為，當(dāng)AFB1進入機體，細胞色素P450氧化酶系可將其代謝活化為AFB1一8，9一環(huán)氧化物，以下主要分兩種情況，一是AFB1一8，9一環(huán)氧化物攻擊DNA，形成AFB1一N7一鳥嘌呤加合物，與其他代謝產(chǎn)物一起從尿中排除，另外，AFB1一8，9一環(huán)氧化物也可攻擊蛋白質(zhì)，形成AFB1一白蛋白加合物，其形式主要為AFB1一賴氨酸加合物殘留于血液中。因為AFB1一白蛋白加合物在體內(nèi)的半衰期較尿中代謝產(chǎn)物長，故尿中AFB1一N7一鳥嘌呤加合物可

5、反映新近暴露水平，而血清中AFB1一白蛋白加合物可作為一種暴露生物標(biāo)記物，可反映較長時間的暴露情況，這兩種加合物是臨床和科研工作中黃曲霉毒素的主要標(biāo)記物。進一步研究認為，黃曲霉毒素所形成的加合物中，AFB1一N7一鳥嘌呤加合物有很強的生物學(xué)效應(yīng)，它帶正電荷的咪唑環(huán)能促進自身脫嘌呤，產(chǎn)生無嘌呤嘧啶位點，或打開咪唑環(huán)形成在化學(xué)、生物學(xué)上更為穩(wěn)定的AFB1甲酰胺加合物，在暴露于AFB1之后幾周內(nèi)AFB1甲酰胺加合物可以達到最高濃度，且在體內(nèi)持續(xù)時間較長。AFB1一N7一鳥嘌呤加合物、無嘌呤嘧啶位點、AFB1甲酰胺加合物可能是AFB1在體內(nèi)發(fā)揮毒性作用的主要形式。一項

6、研究應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）方法檢測20例肝癌患者和86名健康人的血清AFB1一白蛋白加合物，結(jié)果，13例占65%的肝癌患者為陽性，對照組的32名健康人占37％為陽性，差異顯著。對中國江蘇啟東804名乙肝肝癌高危人群進行了5年的研究，檢測34例肝癌和170名健康對照組的血清，肝癌病例血清AFB1一白蛋白加合物陽性率為73.5％；對照組陽性率50％,兩者差異有顯著性.另外在臺灣、廣西乙肝病毒攜帶者的研究表明：如AFB1一N7一鳥嘌呤加合物和AFB1一白蛋白加合物均陽性，肝癌危險性最高，AFB1一N7一鳥嘌呤加合物陽性，肝癌危險性也明顯增加。AFB1致癌

7、的分子機制主要集中在癌基因的激活與抑癌基因的失活上。有研究提示AFB1及其代謝產(chǎn)物在肝癌發(fā)生和演進過程中引起了癌基因及抑癌基因表達的改變。癌基因包括ras基因等，ras基因家族與人類腫瘤相關(guān)的特征性基因有三種，即H-ras、K-ras和N-ras，編碼P21蛋白，在細胞內(nèi)信號的傳遞和細胞增值過程中起著關(guān)鍵和核心作用,其可導(dǎo)致癌變，AFB1誘發(fā)肝組織ras癌基因突變，ras癌基因突變引起P21表達增加，P21表達陽性的動物肝癌發(fā)生率明顯高于對照組,提示ras癌基因可能參與了肝癌的發(fā)生發(fā)展過程。P53抑癌基因是細胞繁殖的負調(diào)控基因，與人類腫瘤相關(guān)性很高，在黃曲霉毒

8、素致肝癌過程中起著極其重要的作用，黃曲