眼部藥物代謝動力學地地研究

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1、實用標準文案眼部藥物代謝動力學的研究摘要：藥代動力學研究在藥品研發(fā)及評價過程中具有重要作用。本文對眼用制劑的藥代動力學研究的進行了探討。本文介紹了眼的藥物代謝途徑及其特點，眼部藥代動力學樣本采集以及常見的分析方法。通過藥代動力學的研究可以了解藥物在體內(nèi)的代謝特征，指導臨床用藥的給藥劑量、間隔、途徑等，保證藥物療效，減少毒副作用。關(guān)鍵詞：眼；藥代動力學；分析方法對藥品研發(fā)人員、技術(shù)審評人員以及臨床醫(yī)師來說,人體藥代動力學研究所提供的信息是非常重要的,有時甚至是其他研究所無法替代的。通過眼部藥代動力學的研究，學者們可以獲得藥物在眼部代謝的濃度一時間曲線，了解藥物在眼內(nèi)的代謝

2、特征，對于藥物劑型設計、給藥方案、治療監(jiān)測等起著重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用,眼用制劑的藥代動力學過程不同于系統(tǒng)給藥的過程,那么其藥代動力學的特點及一般過程如何?其意義何在?常用的分析方法用哪些？另外，現(xiàn)有眼科局部給藥的突破點在于,如何通過改進藥物劑型和給藥方式保證病人良好的依從性和藥物應用的便捷性,安全性。因此,對眼局部的藥物代謝動力學加以了解和考察,能夠更好的針對不同的疾病選擇不同的給藥方式和藥物劑型,對于臨床診治及用藥安全具有重要的指導意義。同時，眼部給藥系統(tǒng)研究的興起也要求有方便、準確、安全、有效的檢測方法來進行說明和驗證。1眼的藥物代謝途徑及其特點1.1

3、藥物在眼球表面的流失在眼局部應用滴眼劑時,由于淚液在眼表的涂布,流動和循環(huán)使藥物在接觸眼表時即發(fā)生了流失。淚液在眼表的更新速度僅為1μl/min,相對多量的滴眼劑可在數(shù)分鐘之內(nèi)隨著淚液的循環(huán)快速流入鼻淚管發(fā)生排泄[1]。由此可見,滴眼劑藥物的全身吸收不僅在結(jié)膜囊的局部毛細血管中進行,同時也存在于滴眼劑流入鼻腔從而進入全身的情況。因此,大多數(shù)以局部滴眼劑方式給藥的小分子量藥物在數(shù)分鐘內(nèi)即會進入全身循環(huán),從而導致其在眼表的生物利用度僅在5%甚至更少。全身循環(huán)中的吸收降低了藥物在眼表的有效濃集,精彩文檔實用標準文案因此,通過應用固體藥物或凝膠劑型的給藥方式,從而產(chǎn)生長效的藥物

4、緩慢釋放作用,可以達到在對抗局部淚液循環(huán)的清除作用下提高眼表局部藥物濃度和藥物生物利用度的目的[2-3]。1.2眼表的屏障作用引起的藥物流失角膜是由具有不同生理功能和解剖性質(zhì)的五層組織構(gòu)成。角膜上皮作為角膜最表層的結(jié)構(gòu),其厚度約為0.1mm。在眼局部藥物動力學研究中發(fā)現(xiàn),角膜上皮極大地限制了淚液中藥物向前房的滲透。該屏障作用依賴角膜上皮細胞的成熟和功能完備形成的,隨著角膜上皮細胞的成熟,角膜上皮細胞從角鞏膜緣區(qū)域逐漸向角膜中心遷移,位于角膜頂端的上皮細胞在細胞外間隙彼此形成緊密連接,從而限制藥物通過細胞旁間隙的滲透作用[4]。有研究證明,親脂性藥物較親水性藥物具有更高的

5、角膜上皮通透性[5],同時,經(jīng)角膜途徑由淚液進入前房也是滴眼劑藥物作用徑路中的主要路線。通常來說,結(jié)膜上皮較角膜具有更高的可滲透性,同時其表面積數(shù)倍于角膜,即使是親水性藥物和大分子藥物同樣可較好地滲透結(jié)膜。目前,通過球結(jié)膜的給藥方式正在得到更多的關(guān)注,使得較大的生物有機復合物如蛋白質(zhì),多肽類型的藥物均可通過該途徑發(fā)揮作用。由于臨床用眼表滴眼劑多以親脂性,小分子為主,故經(jīng)角膜徑路在目前的臨床應用中仍然是相對主要的。1.3血眼屏障引起的藥物流失血眼屏障保護眼免受血流中外源性化學物質(zhì)的作用。該屏障包含兩部分:血房水屏障和血視網(wǎng)膜屏障。前部血眼屏障由葡萄膜內(nèi)皮細胞構(gòu)成,防止血漿

6、白蛋白進入房水,同時限制親水性藥物分子由血漿進入前房。在眼的炎癥狀態(tài)下,該屏障的完整性可受到破壞,藥物可在前房發(fā)生濃集。后部血眼屏障由視網(wǎng)膜色素上皮細胞及視網(wǎng)膜血管壁構(gòu)成。不同于視網(wǎng)膜毛細血管,脈絡膜血管的血流量較大,血管通透性較高。藥物可輕易進入脈絡膜血管的外間隙,但較難通過視網(wǎng)膜色素上皮層及視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞層。同時,脈絡膜脈管系統(tǒng)是構(gòu)成全身血流的一部分,因此,若沒有較好的藥物導向,或未應用口服藥物或靜脈給藥的方式,僅可使極少量的藥物進入視網(wǎng)膜和脈絡膜發(fā)揮作用。另外不同于血腦屏障的是,在血眼屏障的研究中并未發(fā)現(xiàn)特異性的代謝酶表達及藥物轉(zhuǎn)導機制,在其解明之前更多的研究有待

7、進行。2眼用制劑局部藥代動力學研究的意義藥物角膜接觸時間是決定藥物進入前房組織(即,精彩文檔實用標準文案角膜、房水、睫狀體等)劑量的一個重要因素。用于結(jié)膜囊或置于鞏膜-結(jié)膜表面的藥物劑型(如凝膠、軟膏、膠體形成溶液、眼內(nèi)插入劑、穹隆部裝置等)很難直接通過結(jié)膜吸收使眼內(nèi)靶組織達到有效的藥物濃度。因此對于那些不直接與角膜接觸的藥物劑型,其藥物濃度必然被淚液稀釋,而后透過角膜達到前房組織。此時藥物能否在靶組織達到有效濃度取決于以下因素：1.藥物在淚液中的濃度；2.該藥物濃度在淚液中持續(xù)的時間；3.藥物通過角膜的被動轉(zhuǎn)運；4.藥物通過角膜的主動輸