01藥物開(kāi)發(fā)中地藥物代謝和藥物代謝動(dòng)力學(xué)

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1、實(shí)用藥物開(kāi)發(fā)中的藥物代謝和藥物代謝動(dòng)力學(xué)：生物分析化學(xué)家的primer，partⅠ摘要：面對(duì)先進(jìn)的組合合成定義及特點(diǎn)：組合化學(xué)是一門(mén)將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)械手結(jié)合一體,并在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊用巧妙構(gòu)思,根據(jù)組合原理,系統(tǒng)反復(fù)連接,從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體,形成化合物庫(kù)(compoundlibrary),然后,運(yùn)用組合原理,以巧妙的手段對(duì)庫(kù)成分進(jìn)行篩選優(yōu)化,得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)。組合化學(xué)與傳統(tǒng)合成有顯著的不同。傳統(tǒng)合成方法每次只合成一個(gè)化合物；組合合成用一個(gè)構(gòu)建模塊的n個(gè)單元與另一個(gè)構(gòu)建模塊的n

2、個(gè)單元同時(shí)進(jìn)行一步反應(yīng)，得到n×n個(gè)化合物；若進(jìn)行m步反應(yīng)，則得到（n×n）m個(gè)化合物。組合化學(xué)合成包括化合物庫(kù)的制備、庫(kù)成分的檢測(cè)及目標(biāo)化合物的篩選三個(gè)步驟。和高通量篩選技術(shù)，藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程繼續(xù)發(fā)展。臨床藥物代謝和藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在先導(dǎo)確定和優(yōu)化中起了關(guān)鍵作用。這一快節(jié)奏的開(kāi)發(fā)過(guò)程給分析化學(xué)家施加了巨大的壓力，設(shè)計(jì)更快和更敏感的分析技術(shù)來(lái)輔助藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)。這篇文章，兩個(gè)系列中的第一部分向分析化學(xué)家介紹藥物代謝原理。第二部分將討論藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面以及藥物代謝數(shù)據(jù)怎樣用以預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。正文：文檔實(shí)用技術(shù)創(chuàng)新和競(jìng)爭(zhēng)壓力引發(fā)了藥物發(fā)

3、現(xiàn)過(guò)程的巨大變化。分子生物學(xué)和人類基因組工程的進(jìn)步在確定新的治療靶標(biāo)的進(jìn)步中卓越的貢獻(xiàn)。由于靶標(biāo)確定中的技術(shù)發(fā)展、自動(dòng)化的組合化學(xué)合成和高通量篩選，藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程快速的發(fā)展。鑒于這種發(fā)展，提高化合物在人體中目標(biāo)藥理活性的優(yōu)化效率，而降低對(duì)動(dòng)物研究的依賴已經(jīng)成為一個(gè)挑戰(zhàn)。新的化學(xué)實(shí)體（NCEs）通過(guò)組合合成和用靶標(biāo)的作用信息來(lái)設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的理性藥物設(shè)計(jì)進(jìn)入藥物開(kāi)發(fā)流程。HTS有助于確定先導(dǎo)化合物在高濃度下提供的所需效用。在次級(jí)篩選階段，理化性質(zhì)如溶解度、脂溶性和穩(wěn)定性通過(guò)測(cè)定脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)：（lipo-hydropartitio

4、ncoefficient）為化合物在脂相和水相間達(dá)到平衡時(shí)的濃度比值，通常是以化合物在有機(jī)相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)親脂性或疏水性，而易溶于水的現(xiàn)象稱為親水性。公式：脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機(jī)相中濃度Co，在水相的濃度Cw?！=Co/Cw和pKa酸的電離常數(shù)Ka，取負(fù)對(duì)數(shù)，即，-lgKa?？梢哉f(shuō)明酸的電離程度，即酸性強(qiáng)弱，酸越弱，Ka越小，pKa越大。來(lái)確定。這些參數(shù)在預(yù)測(cè)蛋白結(jié)合、組織分布和胃腸吸收過(guò)程非常有用。在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過(guò)程中，

5、篩選出的先導(dǎo)化合物使用體外試驗(yàn)進(jìn)一步篩選。先導(dǎo)優(yōu)化的目標(biāo)是選擇在人體中有所需藥理活性的化合物。相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如組織滲透、穩(wěn)定性、腸吸收、代謝和清除通過(guò)體外系統(tǒng)獲得。這些體外體系包括微粒體、肝細(xì)胞、用以確定代謝和評(píng)價(jià)代謝路徑和速率的組織切片、評(píng)價(jià)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的caco-2細(xì)胞系。毒性數(shù)據(jù)可以通過(guò)器官特異性細(xì)胞系獲得。早期先導(dǎo)化合物的潛在毒性知識(shí)和它們的可能代謝產(chǎn)物對(duì)成功的藥物開(kāi)發(fā)很關(guān)鍵。大多數(shù)的藥物候選化合物在這一階段失敗，只有少數(shù)被定為足夠安全和有效，進(jìn)入下一步的開(kāi)發(fā)。體內(nèi)、外研究在活性候選化合物上都被進(jìn)行。這些臨床前研究的目標(biāo)不僅

6、僅是確定最有效的且有最合適的安全譜圖的先導(dǎo)化合物，而且能選擇最接近人類的的動(dòng)物物種來(lái)進(jìn)行毒理研究。了解所選化合物的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝特征對(duì)設(shè)計(jì)合適的人類臨床試驗(yàn)時(shí)必須的。藥物開(kāi)發(fā)各階段如F1所示。文檔實(shí)用不管是體內(nèi)還是體外，要滿足藥物代謝研究的目的需要處理很大數(shù)量的樣本來(lái)決定藥物候選化合物和代謝物。同樣做很多結(jié)構(gòu)化學(xué)來(lái)確定代謝物。對(duì)于分析化學(xué)家，了解絕大部分化合物將不會(huì)變成藥物這一點(diǎn)很重要。Oftenelegancemustbetradedforspeedearlyintheprocess.以后，在臨床試驗(yàn)中，一個(gè)特定化合物的樣本數(shù)量將以

7、指數(shù)方式增加，仔細(xì)的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法不僅必須而且合理。這篇文章將指導(dǎo)生物分析化學(xué)家藥物開(kāi)發(fā)中的藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)方面。這篇文章的第一部分包含了藥物代謝的基礎(chǔ)。第二部分將討論動(dòng)力學(xué)和藥物代謝以及動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和某個(gè)藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)關(guān)系。Pathofadrug通過(guò)任意途徑給藥，藥物將會(huì)按照F2所示到達(dá)血液。這個(gè)過(guò)程叫做吸收。血液中的藥物在血漿血漿的主要作用是運(yùn)載血細(xì)胞，運(yùn)輸維持人體生命活動(dòng)所需的物質(zhì)和體內(nèi)產(chǎn)生的廢物等。血漿是血液的重要組成部分，呈淡黃色液體（因含有膽紅素）。血漿的化學(xué)成分中，水分占90~92%，其他10%以溶質(zhì)血漿蛋白為主，

8、并含有電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)素、酶、激素類、膽固醇和其他重要組成部分。血漿蛋白是多種蛋白質(zhì)的總稱，用鹽析法可將其分為白蛋白、球蛋白和纖維蛋白原三類。和血細(xì)胞血細(xì)胞又稱“血球”，是存在于血液中的細(xì)胞，能隨血液的流動(dòng)遍及