國產(chǎn)阿莫西林克拉維酸鉀片質(zhì)量評價方法分析

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1、國產(chǎn)阿莫西林克拉維酸鉀片質(zhì)量評價方法分析(海南皇隆制藥股份有限公司海南?？?70311)【摘要】目的：探討國產(chǎn)與進(jìn)口阿莫西林克拉維酸鉀片質(zhì)量差異，分析國產(chǎn)阿莫西林克拉維酸鉀片質(zhì)量評價方法，并總結(jié)出存在的缺陷與改進(jìn)方案。方法:隨機抽檢全國企業(yè)共214批次樣品進(jìn)行法定檢驗方法與探索性檢驗，測定國內(nèi)外阿莫西林克拉維酸鉀片的水分含量，純度，雜質(zhì)含量、重量差異以及溶出度等⑴,分析國內(nèi)外制劑水平差異以及不同檢驗方法的檢查效果，總結(jié)出國內(nèi)現(xiàn)行檢驗方法的不足與改進(jìn)措施。結(jié)果：抽檢的214批樣品，其中合格213批，存在1批不合格，合格率為99.53%,基本符合標(biāo)準(zhǔn)。同時，存在不同企業(yè)間溶出度與含量差異顯著

2、(P<0.05),部分企業(yè)重量差異與水分含量均未得到有效控制。結(jié)論：絕大部分經(jīng)批準(zhǔn)藥物符合國家現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)外制劑存在較大差異，國外制劑對于雜質(zhì)的把控更加嚴(yán)格，工藝更加成熟?，F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)尚有不足之處，可通過改進(jìn)雜質(zhì)計算方法、加快測定速率以及新建近紅外測定模型來改進(jìn)?！娟P(guān)鍵詞】國產(chǎn)；阿莫西林克拉維酸鉀片；質(zhì)量評價；藥典；探索性【中圖分類號】R96【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】2095-1752(2016)29-0378-02目前，抗生素研發(fā)更新加快，在臨床上的運用越來越廣泛，而阿莫西林克拉維酸鉀片具有抑制細(xì)菌牛長的良好療效，己被國家納為基木使用藥物。阿莫西林克拉維酸鉀片是一種復(fù)方制劑，它是

3、由具有廣譜殺菌效能的阿莫西林與能抑制耐藥菌牛長的克拉維酸加組合而成，克拉維酸(clavulanicacid)是分離至鏈霉菌發(fā)酵液，是第一個用于臨床的β■內(nèi)酰胺酶抑制劑⑵。國家對于該制劑的質(zhì)量控制尤為重視，針對復(fù)合制劑雜質(zhì)的復(fù)雜性以及對與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)檢查項目的控制，木文運用多種檢測手段對藥品質(zhì)量進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。1?樣品與儀器1.1試劑色譜純甲醇、乙臘，兩次蒸鐳水，分析純磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀。1.2實驗品選擇國家抽檢用于評價國產(chǎn)阿莫西林克拉維酸鉀片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑以及由山德士奧地利公司生產(chǎn)的進(jìn)口阿莫西林克拉維酸鉀片。1.3對照品選擇由CFDA檢驗所提供的純度為94.90%的克

4、拉維酸與純度為86.90%的阿莫西林。1.4儀器METTLERTOLEDO電子天平與卡氏水分測定儀，瑞士SOTAX全自動溶出儀，德國BRUKEROPU5.5軟件，超高效液相色譜儀(UltraPerformanceLiquidChromatographyUPLC),液相色譜聯(lián)用質(zhì)譜(AGILENT?MSD,LC?MS),1.2mm探頭MATRIX近紅外光譜儀。2?實驗方法2.1法定檢驗方法根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)與2015年新出版的中國藥典以及國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分別對國內(nèi)外阿莫西林克拉維酸鉀片實驗品與藥檢所提供的對照品進(jìn)行法律上規(guī)定的檢查［3］。2.2探索性檢驗方法在依據(jù)2015年出版中國藥典的基礎(chǔ)上，

5、結(jié)合美國藥典與歐洲藥典，參考最新的有關(guān)克拉維酸與阿莫西林的文獻(xiàn)報道，探索性檢驗國內(nèi)外阿莫西林克拉維酸鉀片質(zhì)量評價，同吋將其檢驗效果與法定檢查相比較，提出當(dāng)前我國法定檢驗可能的改進(jìn)方案。2?統(tǒng)計學(xué)方法所得到的數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計，采用方差對計數(shù)資料進(jìn)行比較分析，計量資料以百分?jǐn)?shù)表示，統(tǒng)計結(jié)果以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。3?法定檢驗結(jié)果根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)與2015年新出版的中國藥典以及國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)檢驗214批樣品，分別檢測每批樣品水分含量，純度，雜質(zhì)含量、重量差異以及溶出度等。經(jīng)統(tǒng)計，在所檢樣品中有不合格批次1例，即是說檢驗合格率為99.53%。對于重量差異：運用

6、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差比較，不同企業(yè)相應(yīng)片劑的重量差異波動在一定范圍內(nèi)，得到了有效控制，同吋存在部分企業(yè)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差較分散，偶有過人或過小出現(xiàn)，這表明各廠家之間的工藝開發(fā)水平差異明顯，需不斷優(yōu)化保障工藝的穩(wěn)定性。對于水分：分散片中水分能夠得到有效控制，普通片中阿莫西林含量越多水分就越多，這提醒廠家應(yīng)該嚴(yán)格把控普通片特別是犬規(guī)格普通片水分含量。對于溶出度：經(jīng)統(tǒng)計，阿莫西林在分散片與普通片溶出度平均值分別為99.64%與99.34%,同吋克拉維酸的其中的溶岀度平均值分別為99.75%與99.95%。運用方差比較，同一企業(yè)差異不明顯(P>0.05),不同企業(yè)間差異顯著(P<0.05)o對于含

7、量測定：不管是同一企業(yè)的不同批次還是不同企業(yè)，片劑內(nèi)的含量均存在較大差異(P<0.05),這提醒各企業(yè)需加強藥物質(zhì)量穩(wěn)定性的控制。4.探索性檢驗結(jié)果探索性方法包括明確雜質(zhì)歸屬、新建雜質(zhì)計算法、高速測定以及建立近紅外模型等。運用探索性方法與2015年中國藥典進(jìn)行雜質(zhì)測定，均發(fā)現(xiàn)與克拉維酸相關(guān)的雜質(zhì)都出現(xiàn)在克拉維酸峰之前，而與阿莫西林有關(guān)的雜質(zhì)都出現(xiàn)在它之后。不同的是，探索性方法能檢測出更多的雜質(zhì)，使一些不易出峰的雜質(zhì)得以體現(xiàn)，在