【碩士論文】減肥藥利莫那班的結構改造.pdf

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1、摘要摘要肥胖是全世界最大的成年人慢性疾病，其發(fā)病類和流行率在逐年上升，由它引起的高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病等一系列代謝綜合癥直接威脅著患者的生命健康，因此尋找一種能針對各種潛在病因、改善多種心臟代謝性危險因素的減肥藥顯得十分迫切。利莫那班是首個開發(fā)用于肥胖治療的大麻素受體拮抗劑，對大麻素1型受體有較好的選擇性和親和力，它除具有顯著的降低體質量、減小腰圍的作用外，還可降低血清甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白，改善血脂和胰島素抵抗以及多種代謝綜合癥。鑒于利莫那班具有以上多種藥理作用，我們根據(jù)現(xiàn)有文獻報道的構效關系，設計合成了23個1，5--芳基吡

2、唑類利莫那班衍生物，其中17個是未見報道的新化合物，其結構經(jīng)過核磁共振氫譜、碳譜以及質譜確認。以利莫那班為陽性對照品，對其中合成的15個化合物進行了體外藥理活性篩選，結果顯示4個化合物體外活性較好，對大麻素1型受體抑制作用的濃度與利莫那班在同一個數(shù)量級范圍內。根據(jù)篩選結果，分析了這些化合物的構效關系，為下一步更好地研究提供依據(jù)。關鍵詞：減肥藥；利莫那班；合成；大麻素受體；拮抗劑減肥藥排行榜http://www.ty100.cn/第1章前言1．1肥胖的起因，分類及其危害肥胖是主要是指體內脂肪堆積過多和(或)分布異常，機體能量的攝入超過消耗，多余的能量以脂

3、肪形式貯存，使體質量增加所致。它是一種多因素的慢性代謝性疾病，其發(fā)生可能與遺傳、飲食和運動習慣有關。按照脂肪在身體分布部位的不同，肥胖可分為腹部型肥胖和臀部型肥胖兩種，腹部型肥胖又稱向心性肥胖或蘋果形肥胖，脂肪主要沉積在腹部的皮下以及腹腔內，四肢則相對較為細瘦。臀部型肥胖者的脂肪主要沉積在臀部以及大腿部，又稱非向心性肥胖或梨形肥胖【l】；有明確病因者為繼發(fā)性肥胖，若無明顯病因則稱為單純性肥胖。肥胖不但影響體態(tài)和活動，而且還是許多慢性病的危險因素，與高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病、腦血管意外、骨關節(jié)炎、呼吸睡眠暫停等，特別是內臟脂肪堆積常伴隨胰島

4、素抵抗或II型糖尿病、高尿酸血癥等所謂的代謝綜合癥發(fā)生密切相關【2釧。世界衛(wèi)生組織(WHO，、Ⅳ0rldHealthOrganization)宣布肥胖是最大的全球成年人慢性疾病，二十一世紀，肥胖的流行將潛在的導致平均壽命的縮短嶺l。1．2國內外肥胖現(xiàn)狀世界上用于衡量超重和肥胖的統(tǒng)一標準是體重指數(shù)(BMI)，BMI的定義是以人的體重(kg)除以身高的平方(m2)。亞洲成年人可根據(jù)表1．1指標來判斷被測者是否肥胖【61。減肥藥排行榜http://www.ty100.cn/第1章前言表1．1弧洲成年人肥胖診斷標準類別BMI／kg*m‘2體質量過低J下常范圍肥

5、胖前期I級肥胖II級肥胖<18．5l8．5～22．923～24．925～29．9≥30物質生活條件的改善和飲食結構的不合理，使得超重和肥胖癥的發(fā)病率逐年攀升，肥胖的發(fā)生率在發(fā)達國家中明顯地增長，而在不發(fā)達國家中目前增長的比率也很高。據(jù)WHO的統(tǒng)計結果表明，目前全球有超過10億成年人BMI超重，其中至少3億人肥胖【7】，在美、日、法、德、意、西、英七個國家，肥胖人數(shù)已經(jīng)達到1．27億，其中美國的人數(shù)占一半。目前在20歲以上的美國成年人中，腹部肥胖的流行率高達46％，至tJ2012年，美國肥胖人口將會增至1．68億人l引，每年肥胖造成的直接與間接死亡達30

6、萬，用于治療肥胖癥的費用高達990億美元p1；而英國國家飲食與營養(yǎng)調查的結果顯示：英國成人的腹部肥胖流行率高達27．5％。全世界肥胖癥患者將每5年增加l倍的趨勢增多【l】，如果不采取任何有效措施，到2015年超重人數(shù)將到達15億。·在我國，由于生活水平的提高，肥胖人數(shù)發(fā)病率急劇上升，肥胖人群達7000萬(不包括兒章肥胖)，是成年人總數(shù)的14．6％，從北京召開的第一屆國際減肥大會上獲悉，我國成年人體重超重比例約20％～30％，大城市己達35％～40％；過去十年罩，學生肥胖患者中女生從3％上升至7％，男生從2％上升至8％，超重人數(shù)則是肥胖人數(shù)的三到四倍，其

7、中北京市區(qū)15～54歲人群中有93力J人發(fā)生肥胖【9】O肥胖成為僅次于吸煙之后的第二個可以預防的致死原因，已成為現(xiàn)代社會的文明病，與艾滋病、吸毒、酗酒并列為世界性四大醫(yī)學社會問題，醫(yī)學界還把與肥胖有關的冠心病、高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦血管意外稱為“死亡五重奏”【l01。肥胖嚴重危害著人類健康，世界衛(wèi)生組織認為，不久的將來，肥胖癥將成為全球首要的健康問題【1，11】。2減肥藥排行榜http://www.ty100.cn/第1章前言1．3大麻素與肥胖的關系早在1845年就曾報道大麻有改變胃口和食欲的藥理作用，直到過去的十多年罩才對內源性大麻素系統(tǒng)作了較

8、深入的研究。研究表明，大麻素主要活性成份A9-THC和內源性大麻素在動物模型實驗時可刺激食欲和