【碩士論文】利莫那班的合成工藝研究.pdf

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1、南京理工大學(xué)碩士學(xué)位論文利莫那班的合成工藝研究摘要研究了以對氯苯丙酮為起始原料合成利莫那班的工藝。乙酸中用液溴溴化對氯苯丙酮得到n一溴代對氯苯丙酮，收率98％。氫化鈉存在下，a一溴代對氯苯丙酮與乙酰乙酸乙酯在四氫呋喃中反應(yīng)，生成2一乙酰基一3．(4一氯苯甲?；?丁酸乙酯，收率75％。2一乙?；?一(4一氯苯甲酰基)丁酸乙酯與2，4--"氯苯胺重氮鹽在乙醇中0℃下環(huán)化生成5一(4一氯苯基)一I一(2，4-二氯苯基)一4一甲基一1H_吡唑一3一甲酸乙酯，水解得到相應(yīng)的羧酸，收率56％，再與草酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯。酰氯與卜氨哌啶在三乙胺存在

2、下縮合生成目標產(chǎn)物利莫那班，產(chǎn)率64％。通過核磁共振和紅外分析確定了中間體和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。研究了溫度、反應(yīng)時間，溶劑用量及反應(yīng)物用量等工藝參數(shù)對反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度的影響。通過優(yōu)化反應(yīng)條件，總產(chǎn)率達到25％，較文獻報道的12％的總收率有明顯提高。根據(jù)實驗結(jié)果，討論了各步反應(yīng)的機理。關(guān)鍵詞：肥胖，液溴，對氯苯丙酮，利莫那班南京理工大學(xué)碩士學(xué)位論文利莫那班的合成工藝研究1引言1．1選題的背景及意義1．1．1肥胖癥及其危害利莫那班(N-(哌啶)一鏟(4-氯苯基)一卜(2，4一二氯苯基)-4一甲基一lH-吡唑一3一甲酰胺)是一種新型的減肥藥，白色粉末

3、狀固體，熔點154-156．c，其分子式c。H21N40Cl。，分子量464，結(jié)構(gòu)式如下：CloCI肥胖癥(Obesity)是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所致的營養(yǎng)代謝障礙性疾病，是慢性疾病發(fā)生的主要誘因。常伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥，它可以誘發(fā)與心血管疾病相關(guān)的多種代謝功能異常，會增加II型糖尿病、冠心病、中風(fēng)、充血性心力衰竭、高血壓、脂質(zhì)異常血癥、睡眠時呼吸暫停綜合癥及某些癌癥(如卵巢癌，胸腺癌和結(jié)腸癌)等的發(fā)病率和死亡率。現(xiàn)在世界上用于衡量超重和肥胖的統(tǒng)一標準是體重指數(shù)(蹦I)，BMI的定義是以人的體重(kg)除以身高的平方(m2)

4、。體內(nèi)脂肪的分布情況在一定程度上決定了人的健康狀態(tài)，而內(nèi)臟脂肪分布情況比外周脂肪對人的健康狀態(tài)影響更大。因此，世界衛(wèi)生組織將代表內(nèi)臟脂肪分布情況的“腰圍”也作為一個測量指標來評價肥胖癥患者合并并發(fā)癥的可能性：當(dāng)男性腰圍大于94am，女性腰圍大于80cm時，合并并發(fā)癥的可能性為“一級”：當(dāng)男性腰圍大于102cm，女性腰圍大于88am時，合并并發(fā)癥的可能性為“二級”。當(dāng)前，各國的超重或肥胖比率日趨上升。加拿大心臟暨中風(fēng)基金會最近發(fā)表的一份年度報告指出，肥胖已取代吸煙成為加拿大人健康最大的威脅。在中國的城市中，有52％的成年男性和42％的成年女

5、性屬于超重或肥胖(踟I≥25．0kg·m-2)。一方面，肥胖給人類健康帶來了很大的危害，嚴重影響了人們的生活質(zhì)量：另一方面，各國用于治療肥胖及其并發(fā)癥的費用也相應(yīng)增加。肥胖作為一個全球性的問題，已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。1．1．2大麻素受體1與肥胖癥“1減肥藥排行榜http://www.ty100.cn/減肥藥排行榜http://www.ty100.cn/南京理工大學(xué)碩士學(xué)位論文利莫那班的合成工藝研究肥胖癥已成為世界范圍內(nèi)的流行病，嚴重危害著人類健康。目前研究已經(jīng)證實大麻素受體1(cannabinoidreceptorl，cBI-R)與其發(fā)生發(fā)

6、展有著密切的關(guān)系。cBl—R屬于G蛋白偶聯(lián)受體，其分布和基因結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是普遍存在的脂質(zhì)類信號系統(tǒng)，對所有脊椎動物起著重要的調(diào)節(jié)功能，是一類由花生四烯酸，^乙花生四烯酸氨基乙醇和2一花生四烯酸甘油(2一arachidonoylglycerol，2-AG)衍生而來的小分子物質(zhì)，能與G蛋白介導(dǎo)的cB—R。相結(jié)合。目前已經(jīng)明確克隆出的CB-R，包括CB，一R和cB2-R。CB廣R的分子量大約為52，800，屬G蛋白偶聯(lián)的膜受體，研究表明cB。一R實質(zhì)上就是2一AG受體，具有七個跨膜區(qū)域，其N末端朝向細胞外，C末端朝向細胞內(nèi)；受

7、體的活性位點是由位于疏水性的膜內(nèi)袋結(jié)構(gòu)域內(nèi)的七條緊密相連的n螺旋結(jié)構(gòu)組成。cB。一R主要位于中樞和外周的神經(jīng)元或神經(jīng)細胞上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括基底核、海馬、大腦皮質(zhì)和小腦；其中伏核和下丘腦室旁核(PVN)區(qū)域表達的CB。一R與調(diào)節(jié)食欲和機體代謝密切相關(guān)。放射自顯影試驗顯示在下丘腦中大麻素受體的密度較低，但其結(jié)合能力很高，甚至高于其它一些分布密度較高的區(qū)域。外周組織包括眼、肝臟、胃腸道、前列腺、骨骼肌、脂肪組織、人類胎盤等。最近，又發(fā)現(xiàn)了cB。一R還存在有兩種亞型受體，二者的結(jié)構(gòu)和功能還沒有完全闡述清楚，但均屬于G蛋白偶聯(lián)受體。人的cB。一R

8、的基因位于染色體6q的14～15區(qū)域，由472個氨基酸構(gòu)成。各物種cB。一R之間存在著高度的同源性，如大鼠與人cB。一R的氨基酸序列有97．3％是一致的。cB，一R與cB2一R有44％的氨基酸