資源描述：
《阿爾茨海默病基因多態(tài)性探究進(jìn)展》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、阿爾茨海默病基因多態(tài)性探究最新進(jìn)展【摘要】阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)基因方面的研究最近是熱點(diǎn)?，F(xiàn)已明確的基因：與早發(fā)型老年癡呆(early-onsetAD)有關(guān)的三個誘發(fā)突變基因，即位于21號染色體的APP基因、位于1號染色體的早老素-2基因(PS-2)、位于14號染色體的早老素基因T(PS-1)和與遲發(fā)型老年癡呆(late-onsetAD)有關(guān)的位于19號染色體的載脂蛋白E(AP0E)基因。人們已對這些相關(guān)基因做過詳細(xì)的討論。在這篇綜述中，我們將對一些新的相關(guān)性基因做以介紹，希望能為臨床提供有
2、效的治療手段。【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默??；基因多態(tài)性；研究；最新進(jìn)展【中圖分類號】R749.16【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1004-7484(2013)03-0115-01AD又稱老年癡呆，是發(fā)生于老年期和老年前期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD,其發(fā)病機(jī)制是研究熱點(diǎn)。然而，令人痛心的是，自1993年闡釋了與遲發(fā)型老年癡呆有關(guān)的AP0E之后，雖有上千種關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的基因位點(diǎn)被報道，但都未被廣泛接受［1］。這些基因中頗受關(guān)注的有：1.BACE1基因1999年，Vas
3、sar等用基因工程方法鑒定影響AB產(chǎn)量的基因時，首次發(fā)現(xiàn)了BACE1(betasiteAPPcleavingenzyme)o其基因定位于llq23.3上，是一個與AD不相鄰的基因座。研究顯示，BACE1在所有組織中均有表達(dá)，但在腦神經(jīng)元中表達(dá)量最高。BACE1定位于胞內(nèi)分隔室，它在胞內(nèi)的過分表達(dá)增加了B-分泌酶的酶切產(chǎn)物-他們以B-分泌酶酶切位點(diǎn)的產(chǎn)物形式存在。BACE1的純化產(chǎn)物在體外能正確地將APP底物裂解，顯示出B-分泌酶的特異性。BACE1在胞內(nèi)的反義核酸又能有效地抑制B-分泌酶的酶切水平。2.微管相關(guān)蛋白tau的基因
4、tau蛋白是神經(jīng)元內(nèi)原纖維糾纏的主要成分，其tau基因位于17q21.1上。tau蛋白過度磷酸化造成了神經(jīng)元內(nèi)原纖維的糾纏。中樞退變性疾?。侯~穎癡呆，被認(rèn)為是tau基因的第十外顯子突變所致。額穎癡呆與AD有相似的病理改變，但卻無淀粉樣蛋白、老年斑，只存在tau蛋白的沉積。目前已證實tau多態(tài)性與AD有關(guān)。3?雌激素受體基因雌激素受體基因是另外一個備受關(guān)注的基因。因為有這樣的事實：進(jìn)行雌激素替代療法的女性患AD的幾率會降低[3]。雌激素可能是通過降低氧化應(yīng)激，增加腦部血流量，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)而減少AD的發(fā)生?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)：雌激素受體a
5、基因第一內(nèi)含子的兩個限制性長度多態(tài)性位點(diǎn)PvuII和Xbal與AD相關(guān)［4］。4.最新全基因組相關(guān)研究顯示：編碼血清凝集素(CLU),編碼補(bǔ)體受體-1(CR1)和網(wǎng)格蛋白裝配蛋白(PICALM)在AD發(fā)病機(jī)制中凸顯出其重要性［2］oMinervaM.Carrasquillo,PhD等在其《CLU,CRI與PICALM的復(fù)制與AD關(guān)系》研究中指出：CLU,CRI與PICALM是遲發(fā)型老年癡呆危險因素的最新證據(jù)［5］。CLU基因被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制的一個基因位點(diǎn)。血清凝集素也被稱作載脂蛋白-J,被認(rèn)為與AD的病理生理有關(guān)。血清凝集
6、素在AD患者尸檢的大腦前額葉、海馬及腦脊液中被發(fā)現(xiàn)。AD患者病程越長，其含量越多。血清凝集素被報道與腦萎縮密切相關(guān)［6］。在腦內(nèi)，補(bǔ)體系統(tǒng)激活后形成MAC,MAC具有明顯的神經(jīng)毒性，可直接溶解神經(jīng)元。經(jīng)典補(bǔ)體途徑可能在AD患者腦組織神經(jīng)元的凋亡中起重要作用。補(bǔ)體Clq是補(bǔ)體經(jīng)典途徑活化的起始物，通過與A?多價結(jié)合，參與老年斑的成核過程。相反，補(bǔ)體C3具有神經(jīng)保護(hù)作用。Rogers等［7］發(fā)現(xiàn)C3b有助于血清中A?的清除，這一過程主要與血清中的紅細(xì)胞C1R有關(guān)。據(jù)報道，位于PICALM5'端的rs3851179基因能夠降低遲發(fā)型
7、老年癡呆的發(fā)生率［8］。PICALM位于llql4.2上，編碼涉及胞吞作用的652種蛋白質(zhì)。而胞吞作用是蛋白質(zhì)、脂類、生長因子及神經(jīng)遞質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)移行中的作用重大[9]。PICALM對于神經(jīng)遞質(zhì)在突出前膜的釋放不可或缺，而突出前膜神經(jīng)遞質(zhì)的釋放對于記憶形成和神經(jīng)元的功能極為重要。并且，PICALM在B-淀粉體腦內(nèi)清除中起重要作用[10]。展望目前，AD是最富挑戰(zhàn)性的疾病之一，被認(rèn)為是迫在眉睫的公共衛(wèi)生危機(jī)。AD仍有許多未解之謎，從基因角度探究此病的本質(zhì)仍有重要價值。相信隨著相關(guān)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和研究的不斷深入，人們一定會對AD
8、的發(fā)病機(jī)制有更深入的認(rèn)識，從而為臨床提供更為有效的治療手段。參考文獻(xiàn)：[1、2]JohnHardy,PhD,JulieWilliams,PhDIdentificationofAlzheimerRiskFactorsthroughWhole-GenomeAnalysis：ARC
