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1、河北醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文NGAL在膿毒癥性急性腎損傷時(shí)的作用及腎臟保護(hù)性機(jī)制研究姓名：韓梅申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：李英201204中文摘要NGAL在膿毒癥性急性腎損傷時(shí)的作用及腎臟保護(hù)性機(jī)制研究摘要急性腎損傷(acutekidneyinjury,Am)，既往被稱為急性腎衰竭，是指腎功能突然下降，但病程在3個(gè)月以內(nèi)的一組臨床綜合癥。研究顯示，在危重癥病人中AKI的發(fā)病率可達(dá)30．50％，而由膿毒癥引發(fā)的AKI(sepsis．inducedAKIorsepticAKI)約占AKI總發(fā)病率的50％。SepticAKI病人具有更緊急的入院情況、更多的合并癥和更高的危險(xiǎn)評(píng)分，而且即使我們
2、治療危重癥的方法和支持手段在不斷進(jìn)步，septicAKI病人的死亡率仍然高達(dá)60％。SepticAKI病人的不良預(yù)后有著很多原因，首先是我們對(duì)septicAKI的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，局限了我們對(duì)治療方法的改進(jìn)；此外在臨床工作中，血清肌酐(serumcreatine，SCr)仍然是診斷和治療AKI的檢測(cè)指標(biāo)，但它會(huì)受到肌肉質(zhì)量、血壓和飲食中蛋白質(zhì)攝入量等諸多因素的影響，且與腎臟細(xì)胞的急性損傷間無(wú)明確的相關(guān)性。因此SCr并不是能夠及時(shí)而準(zhǔn)確的反應(yīng)AKI的生物學(xué)標(biāo)志物，不能使我們?cè)贏KI的初期就能做出診斷并及時(shí)的逆轉(zhuǎn)腎細(xì)胞的損傷，我們需要尋找新的AKI的生物學(xué)標(biāo)志物。在目前已確認(rèn)的AKI的生物
3、學(xué)標(biāo)志物中，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophilgelatinase．a(chǎn)ssociatedlipocalin，NGAL)被認(rèn)為是最為重要和理想的標(biāo)志物。眾多研究在造影劑相關(guān)性腎病和缺血／再灌性AKI(心臟術(shù)后AKI和‘腎移植術(shù)后AKI)病人中對(duì)NGAL的臨床診斷價(jià)值進(jìn)行了評(píng)價(jià)。顯示NGAL是AKI良好的診斷標(biāo)志物，其敏感性為0．815。近幾年來(lái)，也有幾項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了NGAL對(duì)兒科或成人危重病病人septicAKI的診斷和預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，NGAL作為septicAKI診斷標(biāo)志物時(shí)出現(xiàn)了一些難以解釋的問(wèn)題，無(wú)論血清中的NGAL(serumNGAL，sNGAL)還是血漿中的NGAL(
4、plasmaNGAL，pNGAL)雖然具有很高的診斷敏感性，但是診斷的特異性卻很低。而尿液中的NGAL(urinaryNGAL，uNGAL)顯示了更好的診斷特異性，只在膿毒癥合并AKI的病人中升高，在未合中文摘要并AKI的病人中并不升高。體液中NGAL在診斷AKI時(shí)出現(xiàn)的不確定性，為診斷和治療AKI帶來(lái)了困擾。因此，我們應(yīng)該進(jìn)一步研究septicAKI時(shí)腎臟NGAL的變化規(guī)律及與slpNGAL、uNGAL的關(guān)系，以能正確分析NGAL在臨床檢測(cè)AKI時(shí)表現(xiàn)出來(lái)的差異。目前，對(duì)于NGAL和腎組織內(nèi)細(xì)胞損傷機(jī)制之間關(guān)系的研究還很有限，NGAL作為AKI的生物學(xué)標(biāo)志物，是否能夠及時(shí)反應(yīng)腎組織細(xì)胞內(nèi)損傷
5、機(jī)制的變化還不明確。對(duì)于septicAKI，NGAL與腎組織內(nèi)炎癥反應(yīng)的關(guān)系應(yīng)是首要的研究課題。此外，NGAL作為腎臟上皮細(xì)胞在膿毒癥時(shí)表達(dá)增多的一個(gè)急性期蛋白，它在受損上皮細(xì)胞中的作用尚不明確，也值得進(jìn)一步探討?；谝酝难芯抠Y料，本研究通過(guò)制備和觀察內(nèi)毒素(1ipopolysaccharides，LPS)損傷所致的septicAKI大鼠模型，及應(yīng)用LPS刺激的人腎近端小管上皮細(xì)胞系(HK．2)，從在體水平及細(xì)胞水平明確NGALmRNA的表達(dá)規(guī)律，并進(jìn)一步觀察了NGALmRNA與pNGAL、uNGAL、腫瘤壞死因子僅(tumornecrosisfactor，n師儀)、白介素．6(interl
6、eukin．6，IL．6)、細(xì)胞凋亡間的關(guān)系，為將NGAL更好的應(yīng)用于臨床septicAKI病人的診斷、治療中提供了切實(shí)的理論依據(jù)。l內(nèi)毒素致大鼠膿毒癥性急性腎損傷模型的制備目的：采用適當(dāng)劑量的LPS腹腔內(nèi)注射致大鼠發(fā)生AKI，通過(guò)觀察血肌酐水平和腎組織病理改變以明確腎損傷，為以后的實(shí)驗(yàn)研究提供科學(xué)而穩(wěn)定的動(dòng)物模型。方法：按照處理因素和時(shí)間的不同將大鼠分為6組，每組6只。對(duì)照組(Con)為鹽水處理組，給予0．9％鹽水(1m1)腹腔內(nèi)注射；其余5組為L(zhǎng)PS處理組，給予大鼠腹腔內(nèi)注射LPS(3．5mg／kg)，分別處理l、3、6、12、24h，并按照處理時(shí)間設(shè)定為：LPSlh組、LPS3h組、LP
7、S6h組、LPS12h組、LPS24h組。實(shí)驗(yàn)各組按照預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)，采集血液標(biāo)本以測(cè)定血肌酐水平，留取腎臟標(biāo)本行光鏡及電鏡下病理組織學(xué)觀察以明確腎損傷。結(jié)果：①SCr在LPS處理后3．12h升高，LPS3h、LPS6h、LPSl2h組與Con組相比有顯著差異(P
