klotho基因逆轉(zhuǎn)肺腺癌順鉑耐藥及其機(jī)制的研究

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1、分類(lèi)號(hào)：R56密級(jí)：?jiǎn)挝淮a：10312學(xué)號(hào)：20112083南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文題目：塑Q魚(yú)Q基因逆瑩瞌逮痤邀魚(yú)煎藥區(qū)基狃劍鮑研究作者姓名：指導(dǎo)教師：學(xué)科專(zhuān)業(yè)：學(xué)院名稱(chēng)：完成時(shí)間：王雁吳劍卿教授老年醫(yī)學(xué)南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院二。一四年五月南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除了文中特別加以標(biāo)注引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)的成果作品。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律

2、后果由本人承擔(dān)。作者簽名：導(dǎo)師簽名：日期：M年f-月衫日弋吼渺年廠(chǎng)月謚學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留并向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)南京醫(yī)科大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。本學(xué)位論文屬于(請(qǐng)?jiān)谝韵孪鄳?yīng)方框內(nèi)打“√”)：l、保密口，在一年解密后適用本授權(quán)書(shū)。2、不保密口。作者簽名：勵(lì)沙導(dǎo)師簽名奠I伽Y丌?！А苋掌冢撼龇錼月％日期：砂，噼朋消目錄

3、中文摘要?????????????????????????????．1英文摘要?????????????????????????????．7第一章l【10mo基因與非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥的相關(guān)性研究???????13前言????????????????????????··13材料和方法???????????????????????．．16結(jié)果????????????????????????．．41討論??????????????．?，?????????53小結(jié)????????????????????????．．56第二章ldotho

4、基因在體內(nèi)對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)順鉑敏感性影響的研究??????????????????????????··57前言????????????????????????··57材料和方法???????????????????????．．57結(jié)果????????????????????????··78討論????????????????????????··84小結(jié)????????????????????????．．86總結(jié)????????????????????????????．．86參考文獻(xiàn)???????????????????

5、?????????··87綜述：抗老化基因Klotho的最新研究進(jìn)展??????????????．-95附錄一縮略詞對(duì)照表??????????????????????-119附錄二博士期間發(fā)表文章????????????????????．122致謝??????????????????????????????．124南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文摘要研究背景：肺癌是目前全世界范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤之一，在我國(guó)隨著工業(yè)化的進(jìn)展和人們生活方式的轉(zhuǎn)變，也成為發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。近年來(lái)在肺癌的治療方面，尤其是化療藥物方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步

6、，但5年生存率仍不足15％。多數(shù)患者因?yàn)榛熌退帲鴮?dǎo)致化療效果不佳。順鉑是化療的基石，因此研究順鉑耐藥的機(jī)制以及克服順鉑耐藥是很有前景的一個(gè)方向。Klotho(K1)基因是fljKuro—O等在1997年研究自發(fā)性高血壓時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，后確認(rèn)Klotho基因缺失露-I(KI．／-)的表型類(lèi)似人類(lèi)的衰老表現(xiàn)，包括壽命縮短、動(dòng)脈硬化、皮膚肌肉萎縮、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損、軟組織鈣化、聽(tīng)力下降、骨質(zhì)疏松。反之，Klotho基因高表達(dá)可延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命，說(shuō)明它是一個(gè)衰老抑制基因。當(dāng)Ⅺ表達(dá)異常時(shí)，出現(xiàn)一系列與衰老及與衰老密切相關(guān)的疾病，

7、提示Klotho基因在衰老和衰老相關(guān)疾病的發(fā)生中起著重要作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示l(1基因還是一個(gè)腫瘤抑制基因。Wolf'等采用組織芯片的方法，比較正常乳腺組織、早期浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌及原位導(dǎo)管癌和相應(yīng)癌旁組織中KL蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有正常乳腺組織中KL高表達(dá)，癌旁組織中的表達(dá)率為90％，而早期浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌中表達(dá)率為22％，原位導(dǎo)管癌為17％。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)方法分析正常乳腺細(xì)胞與不同分化程度癌細(xì)胞中基因信使RNA水平，結(jié)果顯示正常乳腺細(xì)胞與分化程度高的癌細(xì)胞中KL高表達(dá)，而分化程度低的細(xì)胞中KL低表達(dá)。進(jìn)一步的

8、實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)KL抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)主要通過(guò)以下方式：抑帶lJinsulin／IGF一1信號(hào)通路的激活，上調(diào)激活FGF信號(hào)通路。乳腺癌細(xì)胞株MCF一7轉(zhuǎn)染該基因后，可以抑*JJIGr．1受體酪氨酸的磷酸化，從而抑制信號(hào)下游IRS一1、AKTl、GSK3