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1、第七章抗腫瘤藥antineoplasticagents概述惡性腫瘤：一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。細(xì)胞異常增殖引起。因惡性腫瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。手術(shù)治療目前治療方法放射治療單一化療藥物治療（主要）聯(lián)合化療綜合化療化療藥物分類按作用靶點(diǎn)分：以DNA為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等直接作用于DNA干擾DNA和核酸合成以有絲分裂過程為靶點(diǎn)：天然活性成分等按作用機(jī)制和來源分（本書大綱）生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥來源抗腫瘤金屬化合物機(jī)制第一節(jié)生物烷化劑（bioalkyl
2、atingagents）也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。作用機(jī)理：在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價(jià)結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點(diǎn)：烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對(duì)其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。易產(chǎn)生耐藥性烷化劑的分類目前該類藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元醇類金屬鉑類配合物一、氮芥類1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質(zhì)：對(duì)
3、皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏）pH>7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.0~5.0臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點(diǎn)：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。作用機(jī)制：氮芥類化合物分子由兩部分組成烷基化部分是抗腫瘤的功能基載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡(jiǎn)單的脂肪氮芥一、氮芥類一、氮芥類脂肪氮芥作用機(jī)制氮原子堿性較強(qiáng)，β-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心起烷
4、化作用。在DNA鳥嘌呤間進(jìn)行交聯(lián)時(shí)阻斷DNA復(fù)制烷基化過程是SN2雙分子親核取代反應(yīng)一、氮芥類對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性。一、氮芥類2.氧氮芥氮原子上引入一個(gè)氧（吸電子），使N上電子云密度減少形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性一、氮芥類芳香氮芥引入的芳環(huán)與N上孤對(duì)電子產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。作用機(jī)制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng)一、氮芥類4.苯丁酸
5、氮芥美法侖氮甲*瘤可寧溶肉瘤素用其鈉鹽，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期達(dá)到靶向作用提高作用選擇性一、氮芥類5.環(huán)磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解12·H2O一、氮芥類設(shè)計(jì)原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥物起到靶向作用。磷?；娮幼饔?，降低N上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（
6、不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑。一、氮芥類合成方法一、氮芥類異環(huán)磷酰胺將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個(gè)氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。作用機(jī)制：同環(huán)磷酰胺，體外無效，需體內(nèi)代謝活化，不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。二、乙撐亞胺類合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反
7、應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用二、乙撐亞胺類1.塞替派硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對(duì)酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內(nèi)被P450酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。與DNA作用時(shí)，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的N進(jìn)行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。三、亞硝基脲類結(jié)構(gòu)特征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元β-氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等具有最廣譜的抗腫瘤作用N-亞硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間
8、的鍵不穩(wěn)定，生理?xiàng)l件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機(jī)制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）三、亞硝基脲類1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-雙（β-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液321三、亞硝基脲類2.洛莫司汀3.司莫司汀對(duì)何杰金病、肺癌抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效毒性低優(yōu)于卡莫司汀三、亞硝基脲類4.鏈佐星結(jié)構(gòu)
