抗腫瘤藥-醫(yī)學(xué)ppt課件

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1、第二節(jié)抗代謝藥物抗代謝藥物的定義通過干擾DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物?？勾x物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計的，在結(jié)構(gòu)上與正常代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)小改變，例如應(yīng)用電子等排原理將代謝物結(jié)構(gòu)中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2，使腫瘤細(xì)胞不能再繼續(xù)利用，進行正常的增殖，而發(fā)生死亡?？勾x藥物與烷化劑抗代謝藥物抑制DNA合成，致腫瘤細(xì)胞死亡。烷化劑：與生物大分子中的富電子的基團發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物?？勾x物的結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)與代謝物

2、很相似–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得–利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等常用的抗代謝藥物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物一、嘧啶拮抗物尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，根據(jù)電子等排原理，以鹵原子代替氫原子合成鹵代尿嘧啶衍生物，其中以氟尿嘧啶抗腫瘤作用最好。電子等排體：電子等排體是指外層電子數(shù)目相等的原子、離子、分子，以及具有相似立體和電子構(gòu)型的基團，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基團是電子等排體，—Cl、—Br、—CH3等也是電子等排體。生物電子等排原理：是指具有相同外層電子的原子或原子團,在生物領(lǐng)域里

3、表現(xiàn)為生物電子等排.凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì),又能產(chǎn)生相似生物活性的基團或分子都稱為生物電子等排體.以后擴大范圍,又將體積、電負(fù)性和立體化學(xué)等相近似的原子或原子團也包括在內(nèi)1.尿嘧啶拮抗劑對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效對結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效治療實體腫瘤的首選藥物治療指數(shù)小，毒性大氟尿嘧啶C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解；氟化物的體積與原化合物幾乎相等，分子水平代替正常代謝物。作用機制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑不良反應(yīng)毒性較大–引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用–氟尿嘧啶的N-1位為主要修飾部位。作用特點和適應(yīng)證與氟尿嘧啶相似，但毒性較低氟

4、尿嘧啶的前藥替加氟雙呋氟尿嘧啶氟尿嘧啶的前藥腸癌、卡莫氟，抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，用于胃癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌的治療，特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。去氧氟尿苷，氟鐵龍，為嘧啶核苷磷酸化酶作用，對腫瘤有選擇性，主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌的治療。2.胞嘧啶拮抗劑--鹽酸阿糖胞苷轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，抑制DNA合成。治療急性粒細(xì)胞白血病。與其他藥物合用可提高療效，靜脈滴注給藥。胞嘧啶鹽酸阿糖胞苷吉西他濱阿糖胞苷的合成二、嘌呤類拮抗劑——巰嘌呤次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物

5、巰嘌呤主要用于各種急性白血病的治療，但水溶性差鳥嘌呤腺嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤溶癌呤(磺巰嘌呤鈉)腫瘤組織pH值較正常組織低，-S-SO3Na可被選擇性分解為巰嘌呤，含量較高，增加巰嘌呤的水溶性和選擇性。用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。6-巰基嘌呤鈉-S-磺酸鈉巰鳥嘌呤鳥嘌呤（6-MP）的類似物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA，是DNA不能復(fù)制。本品主要作用于S期。用于各類白血病的治療，與阿糖胞苷合用可提高療效。鳥嘌呤巰鳥嘌呤噴司他汀(噴妥司汀)對腺苷酸脫氨酶(ADA)有強烈抑制作用；可抑制RNA的合成，加劇DNA

6、的損害；主要用于白血病的治療。三、葉酸拮抗劑－甲氨蝶呤葉酸葉酸在小腸細(xì)胞內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶還原并甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸，然后才能起輔酶作用。成為多種代謝過程中需要的輔酶，參與體內(nèi)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的轉(zhuǎn)化，為紅細(xì)胞發(fā)育和成熟過程中。必需的物質(zhì)：抗貧血藥、孕婦預(yù)防畸胎。葉酸缺少時，白細(xì)胞減少。葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病。甲氨蝶呤（MTX）干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長。甲氨蝶呤葉酸主要治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌有效甲氨蝶呤大劑量引起中

7、毒時，可用亞葉酸鈣解救四氫葉酸的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，具有“解救”過量的葉酸拮抗物在體內(nèi)的毒性反應(yīng)，可限制甲氨蝶呤對正常細(xì)胞的損害程度，并能逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤對骨髓和胃腸黏膜反應(yīng)。第三節(jié)抗腫瘤抗生素分類多肽類抗生素–放線菌素D–博萊霉素蒽醌類抗生素–鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）–米托蒽醌放線菌素D（又稱更生霉素）更生霉素由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基纈氨酸（L-MeVal）