《抗腫瘤藥》ppt課件

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1、致癌因素1、多環(huán)芳烴2、亞硝胺類3、其他化學(xué)物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)4、放射線5、病毒第11章抗腫瘤藥AntineoplasticAgents偶然發(fā)現(xiàn)（氮芥類）隨機(jī)篩選（亞硝基脲類）推理設(shè)計(jì)（抗代謝藥物）尋找抗癌藥的途徑二、研究及發(fā)展52個(gè)臨床使用放線菌素D生物烷化劑嘧啶類藥物5-FU抗代謝藥A.FlemingH.FloreyE.ChainR.RobinsonD.HodgkinR.B.Woodward腫瘤化療里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥來治療淋巴瘤(化療開端)2.1957年A

2、mold合成了環(huán)磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初進(jìn)入臨床的順鉑和阿霉素抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢(shì)從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物抗腫瘤藥的兩大障礙抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)選擇性不強(qiáng),毒性大耐藥性1.骨髓抑制2.胃腸道反應(yīng)3.脫發(fā)4.心臟毒性5.肝腎損害6.呼吸系統(tǒng)毒性7.神經(jīng)毒性8.遠(yuǎn)期毒性:第二原發(fā)腫瘤,不育,畸胎9.其他細(xì)胞增殖周期生長(zhǎng)比率(GF)三、抗腫瘤藥物分類周期非特異性藥物（cellcyclenon-

3、specificagents）烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素1.按細(xì)胞增殖周期周期特異性藥物（cellcyclespecificagents）作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇2.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗生素：絲裂霉素、博來霉素等植物藥：長(zhǎng)春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等雜類：鉑類配合物和酶等干擾核酸生物合成：甲

4、氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤等破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：烷化劑、絲裂霉素、順鉑等嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA：放線菌素D和柔紅霉素干擾蛋白質(zhì)合成：長(zhǎng)春堿類、三尖杉酯堿等影響激素平衡：腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素等3.根據(jù)作用機(jī)制四、以DNA為靶點(diǎn)的藥物(一)烷化劑（alkylatingagents）分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氮芥衍生物亞硝基脲衍生

5、物乙烯亞胺類三氮烯其它烷化劑二氯金屬化合物1.氮芥類(NitrogenMustards)化學(xué)結(jié)構(gòu)通用名類別氮芥Mechlorethamine脂肪族氮芥苯丁酸氮芥Chlorambucil芳香族氮芥美法侖Melphalan芳香族氮芥氨基酸載體環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide磷酰胺氮芥，前藥異環(huán)磷酰胺Ifosfamide磷酰胺氮芥，前藥馬里蘭Maryland甲磺酸酯R構(gòu)效關(guān)系：載體（藥動(dòng)團(tuán)）烷化基（藥效團(tuán)）導(dǎo)彈式氮芥脂肪族氮芥的作用機(jī)制SN2鳥嘌呤乙撐亞銨正離子鳥嘌呤交聯(lián)DNA交聯(lián)DNA鳥嘌呤鳥嘌呤碳正

6、離子芳香族氮芥的作用機(jī)制SN1環(huán)磷酰胺代謝活化2.亞硝基脲類（Nitrosoureas）◆β-氯乙基亞硝基脲，有較強(qiáng)的親脂性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤。典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲亞硝基脲的作用機(jī)制3.鉑類化合物（PlatinumCoordinationComplexes）◆1961年，密西根州立大學(xué)物理學(xué)家Rosenberg順-二氯二氨合鉑(1)和順-四氯二氨合鉑(2)1971年進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)1978年批準(zhǔn)順鉑為睪丸腫

7、瘤和卵巢癌的治療藥物全球三大廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額為$5億。(1)Cisplatin(2)鉑類抗腫瘤藥物與DNA的反應(yīng)(3)Carboplatin全球(4)Oxaliplatin歐洲(5)nedaplatin日本(6)Miboplatin日本SAR抗腫瘤譜相對(duì)狹窄抗藥性水溶性低靜脈注射1973年CleareHoescheleSAR反式鉑配合物多核鉑配合物口服鉑配合物Pt（Ⅳ）配合物4.氮烯咪唑類（Triazeroimidazoles）達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）咪托唑胺（Mitozo

8、lomide）Prodrug替莫唑胺（Temozolomide）腦部腫瘤替莫唑胺的活化機(jī)制5.環(huán)丙基吲哚衍生物環(huán)丙基吲哚類化合物對(duì)DNA的烷基化作用CC-1065鏈霉菌Streptomyceszelensis卡折來新（Carzelesin）阿多來新（Adozelesin）DU-86◆應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的，應(yīng)用了電子等排原理?！魹榧?xì)胞周期特異性藥物，主要阻礙細(xì)胞DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成，故對(duì)