追求卓越止于至善

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1、追求卓越止于至善清清清清潔潔潔潔驗驗驗驗證證證證BEIJINGGELEGSCI.-TECH.CO.LTD梁勇北京·齊力佳·咨詢2013年3月24日（蘇州）主辦單位：中國食品藥品監(jiān)管信息網(wǎng)www.chsfda.com北京齊力佳引子引子?消膽胺樹脂藥品的召回事件：?事件：1988美國某企業(yè)生產(chǎn)的消膽胺樹脂藥品在抽檢的過程中發(fā)現(xiàn)含有含有殺蟲劑成分而被召回。?調(diào)查：發(fā)現(xiàn)用于生產(chǎn)該產(chǎn)品的化學原料藥受到來自生產(chǎn)農(nóng)業(yè)殺蟲劑的中間體及其降解產(chǎn)物的污染。?原因：其中間體來源于另外一家公司，此公司在生產(chǎn)消膽胺樹脂中間

2、體使用的回收溶劑曾用于儲存殺蟲劑生產(chǎn)過程中的回收溶劑，而該公司對這些溶劑桶缺乏控制，并且未對溶劑桶采取有效的清潔程序處理。被這種殺蟲劑污染的中間體被制成原料藥，并被送到制劑廠加工，這就導致了該制劑廠用于流化干燥設備的袋子被殺蟲劑污染，并且依次導致了在該廠生產(chǎn)的各批產(chǎn)品受到污染，而那里原本是不生產(chǎn)任何殺蟲劑的。北京齊力佳2引子引子?歷史上FDA檢查人員曾發(fā)現(xiàn)由于設備不夠清潔，保養(yǎng)不當和(或)缺乏合格的灰塵控制系統(tǒng)而引起嚴重不衛(wèi)生的情況。相對而言，F(xiàn)DA更關(guān)心青霉素對非青霉素藥品的污染或藥物與強效類固

3、醇或激素類之間的交叉污染。在過去的幾十年中，有許多產(chǎn)品由于存在或可能存在的青霉素交叉污染而被收回。?有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。北京齊力佳3引子實例：2007年的上海華聯(lián)事件上海華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤、注射用鹽酸阿糖胞苷中因污染硫酸長春新堿，部分白血病患者鞘內(nèi)注射后，發(fā)生神經(jīng)受損、下肢無力、尿潴留等不良事件。北京齊力佳4引子引子

4、從上面的案例中，讓我們認識到：?制劑或原料藥，清洗劑，微生物或其它物料(如空氣浮塵，灰塵，潤滑劑，原料，中間體，輔劑等)都可能會污染制劑或原料藥。在很多情況下，同一設備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)。為了避免對后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，充分的清洗程序是必要的?尤其是那些高活性的藥品，哪怕是極微量都可能帶來危害！北京齊力佳5本次課題內(nèi)容?清潔驗證的定義?清潔驗證的必要性?清潔驗證的范圍?如何開展清潔驗證?開發(fā)階段?方案準備階段?方案實施階段?清潔驗證狀態(tài)的維持及再驗證?消毒劑的驗證北京齊力佳6清潔驗證清潔驗證清潔對藥品

5、生產(chǎn)如此重要！什么是清潔？1.清洗劑（水、有機溶劑或表面活性劑）采用擴散或?qū)α鞯姆椒ǖ竭_“臟物”表面；2.清洗劑通“臟物”反應；3.反應產(chǎn)物采用擴散或?qū)α鞯姆椒x開設備結(jié)果：各種殘留物總量低至不影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性的狀態(tài)；北京齊力佳7清潔驗證的定義清潔驗證的定義?什么叫清潔驗證？清潔驗證是一個需要具有完備證明文件的過程，證明制藥行業(yè)生產(chǎn)設備的清潔是有效的和一致的。驗證的對象：清潔方法（SOP）?編碼：CVP(R)－清潔SOP編號－流水號預期的結(jié)果：按照清潔方法清潔后，設備達到清潔狀態(tài)。

6、北京齊力佳8清潔驗證的必要性清潔驗證的必要性?防止污染：在很多情況下，同一設備用于多個產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了避免對后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，充分的清洗程序是必要的；清潔驗證是為了證明清洗程序可以對設備的產(chǎn)品、清潔劑和微生物殘留始終如一的清潔到一個可接受的限度，以避免污染和交叉污染。北京齊力佳9清潔驗證的必要性清潔驗證的必要性?GMP法規(guī)的要求：第一百四十三條　清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回

7、收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。北京齊力佳10清潔驗證的必要性清潔驗證的必要性?注意：不得采用“化驗至合格”代替清潔驗證不能用模擬物代替特別有毒有害物質(zhì)北京齊力佳11清潔驗證的范圍清潔驗證的范圍?通常只有接觸產(chǎn)品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證.?非接觸產(chǎn)品部分也應考慮.?譬如產(chǎn)品有可能會移動進去的部位，也要進行考慮。比如說，封口，法蘭，攪拌軸，烘箱風扇，加熱元件等?應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。北京齊力佳12

8、清潔驗證要求?當切換成一銷售產(chǎn)品的生產(chǎn)的話，其清洗程序要得到充分的驗證。?通常來說，如果是同一產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)，則不需要每批生產(chǎn)之后都要進行一次清洗，則可確定一定的時間間隔和檢測方法。?對于那些難清除的產(chǎn)品，其設備是很難清潔，或者對于那些有著高安全風險，在清潔后不可能達到要求的清潔限度的產(chǎn)品，就應當使用專用設備。北京齊力佳13清潔驗證要求?類似產(chǎn)品和類似工藝的清洗程序是不需要逐個進行驗證的。可行的方法是為這些類似產(chǎn)品和類似工藝選擇一個有代表性的范圍，然后根據(jù)所選產(chǎn)品和工藝的相關(guān)關(guān)鍵問