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1、河北醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文奧美拉唑?qū)W拉西坦在大鼠和人體內(nèi)的藥動學(xué)影響姓名：劉秀菊申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：藥理學(xué)指導(dǎo)教師：張志清201203中文摘要奧美拉唑?qū)W拉西坦在大鼠和人體內(nèi)的藥動學(xué)影響摘要第一部分奧美拉唑?qū)W拉西坦在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的影響目的：近年來國內(nèi)外關(guān)于奧拉西坦藥代動力學(xué)的研究較少，已報道的血清奧拉西坦?jié)舛葴y定方法，其流動相配制復(fù)雜，血漿樣品處理操作繁瑣，成本較高。本研究擬建立大鼠血漿中奧拉西坦?jié)舛鹊腍PLC檢測方法，為奧拉西坦大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究提供方法學(xué)保證。奧拉西坦在體內(nèi)分布廣泛，主要以腎臟、肝臟和肺內(nèi)的濃
2、度最高，但是至今還沒有研究報道奧拉西坦的代謝途徑。本實驗以質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑(omeprazole)作為肝微粒體酶CYP2C19的探針?biāo)幬?，探討奧美拉唑?qū)W拉西坦在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的影響，從而確定奧拉西坦是否為肝微粒體酶CYP2C19的底物，為奧拉西坦臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法：色譜條件：色譜柱為Symmetryshied。MRPl8柱(4．6mmx250mm，59m)，流動相為乙腈：水(3．2：96．8，VⅣ)，流速為0．8mL·min一，檢測波長為210nnl，柱溫為40℃，進(jìn)樣量為20止。通過對線性范圍、最低檢出
3、濃度、回收率、精密度和樣品穩(wěn)定性的確定，進(jìn)一步對方法學(xué)進(jìn)行評價。．健康SD大鼠16只，隨機(jī)分為對照組(奧拉西坦組)和實驗組(奧美拉唑十奧拉西坦組)，每組8只。對照組每天2次灌胃蒸餾水，實驗組每天2次灌胃奧美拉唑溶液，持續(xù)共7d后兩組大鼠一次性灌胃奧拉西坦溶液，于給藥后不同時間眼內(nèi)眥取血。應(yīng)用HPLC法測定與奧美拉唑合用前后大鼠體內(nèi)奧拉西坦的血藥濃度，以DAS2．1．1藥物動力學(xué)程序擬合藥動學(xué)參數(shù)，采用SPSSl3．1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：·奧拉西坦的保留時間為3．6min；標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=13041X．16156，，
4、=O．9997(n=7)，線性范圍2～lOOmg·L～；低(5mg·Lo)、中(20mg·L。)、高(60mg·L。1)三種濃度模擬血漿樣品的絕對回收率分別為(91．14-5．17)％、(97．9士3．22)％和(98．4+1．99)％，方法回收率分中文摘要別為(96．354-3．01)％、(101．44-3．41)％和(102．24-1．37)％；日內(nèi)精密度RSD分別為2．86％、4．38％和3．54％，日間精密度RSD分別為3．25％、3．17％和3．14％；奧拉西坦血漿樣品．40。C保存30天及反復(fù)凍融3次后性質(zhì)穩(wěn)定
5、，處理血漿樣品放置4h對測定無影響。7．合用奧美拉唑前后，奧拉西坦的藥動學(xué)參數(shù)AUC(o．t)，AUC(0．。)，T懈，Cm戤，tl，2，CL／F和岍沒有顯著性變化。結(jié)論：所建立腫LC測定方法簡便、準(zhǔn)確、靈敏度高、重現(xiàn)性好，適用于大鼠血漿中奧拉西坦?jié)舛鹊臏y定。合用奧美拉唑前后，奧拉西坦的藥動學(xué)參數(shù)沒有顯著性變化。因此認(rèn)為奧美拉唑?qū)W拉西坦在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)無顯著性影響，初步推斷奧拉西坦不是肝微粒體酶CYP2C19的底物。關(guān)鍵詞：HPLC；奧拉西坦；奧美拉唑；大鼠第二部分奧美拉唑?qū)W拉西坦在人體內(nèi)藥動學(xué)的影響目的：本實驗的
6、第二部分?jǐn)M建立人血漿中奧拉西坦的HPLC測定方法，探討奧美拉唑?qū)W拉西坦在人體內(nèi)藥動學(xué)的影響，從而進(jìn)一步確定奧拉西坦是否為肝微粒體酶CYP2C19的底物，為奧拉西坦代謝途徑的研究提供參考依據(jù)。方法：色譜條件：色譜柱為SymmetryshiedTMRPl8柱(4．6mmx250mm，5I_tm)，流動相為乙腈：水(3．2：96．8，V～)，流速為0．8mL·min～，檢測波長為210nm，柱溫為40℃，進(jìn)樣量為20止，內(nèi)標(biāo)為阿昔洛韋。通過對線性范圍、最低檢出濃度、回收率、精密度和樣品穩(wěn)定性的確定，進(jìn)一步對方法學(xué)進(jìn)行評價。8名
7、健康志愿者隨機(jī)分成兩組，實驗組和對照組各4人。實驗組前6天不服藥，第7天早上空腹口服奧拉西坦膠囊1600mg；對照組每天口服奧美拉唑鈉腸溶)辛20mg，連服6天達(dá)穩(wěn)態(tài)，第7天早上空腹給予奧美拉唑鈉腸溶片20mg后1h給予奧拉西坦膠囊1600mg，兩組健康志愿者于給藥后0．25，0．5，1，1．5，2，3，4，6，8，10，12h前臂靜脈取血3ml，置肝素鈉抗凝的離心管中，3000r．rain。離心5rain，取上層血漿，．400C低溫保存。兩周中文摘要洗脫期后進(jìn)行交叉試驗。應(yīng)用HPLC法測定與奧美拉唑合用前后健康受試者體內(nèi)
8、奧拉西坦的血藥濃度，以DAS2．1．1藥物動力學(xué)程序擬合藥動學(xué)參數(shù)，以SPSSl3．1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=0．037X+0．0221，r2_o．9995(n=7)，線性范圍l一40mg·L～。低、中、高三種不同濃度模擬血漿樣品的絕對回收率分別為(102．3+17．58)％、(93
