鹽酸維拉帕米微乳凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterStudyonTransdermalDrugDeliverySystemofVerapamilHydrochlorideMicroemulsionGelByXiangguoZhangSupervisor：Prof．YongxingZhaoPharmaceuticsSchoolofPharmaceuticalSciencesMay2014l眥㈣舢刪咖伽00哪跚0IY2546022原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引

2、用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的科研成果。對本文的研究作出重要貢獻(xiàn)的個人和集體，均己在文中以明確方式標(biāo)明。本聲明的法律責(zé)任由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者：鉉向霧日期：切jv年Dg月I。日學(xué)位論文使用授權(quán)聲明本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下完成的論文及相關(guān)的職務(wù)作品，知識產(chǎn)權(quán)歸屬鄭州大學(xué)。根據(jù)鄭州大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留或向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權(quán)鄭州大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或者其他復(fù)制手段保存論文和匯編本學(xué)位論文。本人離校后發(fā)表、使用學(xué)位論文或與該學(xué)位論文直接相關(guān)的學(xué)

3、術(shù)論文或成果時，第一署名單位仍然為鄭州大學(xué)。保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定。學(xué)位論文作者：張白沫日期：勃l岬年06月l、步摘要鹽酸維拉帕米(Verapamilhydrochloride，VRP)是罌粟堿的衍生物。是鈣離子拮抗劑，而且是治療陣發(fā)性室上心動過速的首選藥物，臨床上主要用于治療原發(fā)性高血壓。目前臨床上VRP的應(yīng)用主要是口服制劑和注射制劑，但是口服制劑首過效應(yīng)明顯，而且生物利用度低(20％．35％)；注射劑半衰期短、清除率高、需要重復(fù)給藥、病人的順應(yīng)性差，這些缺點(diǎn)都限制了臨床上的大量應(yīng)用，因此開發(fā)一個新的劑型，改善VRP的臨床應(yīng)用成為藥劑工作者的一大難題。目的：為了克服口服制劑的首過效應(yīng)，

4、注射制劑的半衰期短、清除率高的缺點(diǎn)，考慮將VRP制成微乳凝膠制劑，然后經(jīng)皮膚給藥，避免肝臟的首過效應(yīng)、提高藥物的生物利用度、維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度、改善病人的順應(yīng)性。方法：1確定VRP的紫外吸收波長，通過考察所建方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線、重復(fù)性、穩(wěn)定性、專屬性、回收率，確定用HPLC測定含量的方法。2采用轉(zhuǎn)相乳化法制備微乳，采用滴水法繪制偽三元相圖，研究各組成對微乳形成的影響。同時還進(jìn)行了單因素考察，確定了空白微乳和VRP微乳的初步處方和制備工藝。并對處方和工藝進(jìn)行了優(yōu)化，對制備的微乳的理化性質(zhì)進(jìn)行了考察。3確定制備微乳凝膠劑的方法，選擇合適的卡波姆基質(zhì)濃度。并對其理化性質(zhì)進(jìn)行考察。采用離體鼠皮進(jìn)行體外透皮方

5、法考察，考察制劑的體外經(jīng)皮滲透性。4用高效液相建立VRP微乳凝膠在大鼠體內(nèi)的分析方法，對VRP片劑、微乳凝膠在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和生物等效性進(jìn)行了研究。5采用Sprague．Dawley大鼠作為模型動物進(jìn)行了皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，測定空白凝膠、微乳凝膠的皮膚刺激性。結(jié)果：1VRP在濃度2～25699／mL的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，A=24．298C一14．221，R2=0．9999。在8、32、12899／mL三個濃度下的精密度和回收率符合方法學(xué)要求。2VRP微乳的最優(yōu)處方：表面活性劑：吐溫80；助表面活性劑：異丙醇(表面活性劑：助表面活性齊t1=3：2)；油相：IPM；含水量：80％；含藥量：7．8

6、％。摘要外觀表現(xiàn)為淡藍(lán)色乳光，呈半透明狀態(tài)。平均粒徑為68．55nm，PDI為O．193，電位．7．1mV，在透射電鏡下觀察到微乳呈圓球形或類球形。3體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：VRP微乳凝膠的體外透皮效果好于水溶液凝膠的透皮效果。VRP微乳凝膠劑的增滲比為4．88倍。體外透皮模型擬合結(jié)果表明VRP的體外透皮符合一級動力學(xué)模型。4VRP微乳凝膠透皮組和片劑灌胃組，均符合一室模型，權(quán)重都為I／CIC。微乳凝膠劑的AUC、Cm艤、消除半衰期分別為111．10+16．991．tg／mL／h、2．38+0．1099／mL和31．33+6．14h；市售的VRP片的AUC、Cm艤、消除半衰期分別為27．1

7、9+1．641．tg／mL／h、4．43士0．271．tg／mL和3．39+0．35h，VRP微乳的相對生物利用度為174．24％。5按照皮膚刺激性安全評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對12只大鼠進(jìn)行了皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明空白凝膠和微乳凝膠在實(shí)驗(yàn)過程中均未出現(xiàn)明顯的紅腫和紅斑。結(jié)論：高效液相測定VRP的含量，穩(wěn)定性，專屬性，重復(fù)性，精密度和回收率都達(dá)到了測定要求，符合方法學(xué)的要求。制備的VRP微乳外觀良好，粒徑也